¿Qué es la anatomopatología?

Es una importante especialidad de la medicina dedicada al estudio del diagnóstico de las alteraciones de las células y de las lesiones de tejidos y órganos.

Los anatomopatólogos o patólogos son los especialistas en anatomía patológica. Estos especialistas analizan, mediante el microscopio y otros muchos medios, los tejidos obtenidos mediante cirugía, las células obtenidas a partir de líquidos o por otros procedimientos, y también practican autopsias para establecer las causas de muerte en los cadáveres.

Sus estudios permiten, por ejemplo, no solo diagnosticar de un modo inequívoco el CM, sino también establecer sus diferentes tipos ya que el CM no es una única enfermedad, sino que, como veremos, tiene diversos subtipos con tratamientos y pronósticos diferentes

¿Es cierto que las clasificaciones del Cáncer de Mama experimentan grandes cambios?

En efecto, durante muchos años hemos aplicado una clasificación basada en la apariencia al microscopio del tumor que se combinaba con su mayor o menor tamaño, la afectación de ganglios, en especial los de la axila y la presencia o no de extensiones de la enfermedad a distancia de la mama (las temidas metástasis).

Pero el desarrollo de la biología molecular permitió observar que esta modalidad de clasificación no se correspondía del todo con la realidad, ya que esta, en buen parte, viene determinada o condicionada por la expresión genética de cada CM. En la actualidad, las clasificaciones moleculares comienzan a complementar a las antiguas (sin que estas hayan perdido valor), tanto en el pronóstico como en el tratamiento.

Al usarse varias clasificaciones, describiremos primero las clásicas para, en segundo lugar, proceder a explicar las basadas en la biología molecular. Las clasificaciones clásicas siguen teniendo un gran valor descriptivo y pronóstico. También contienen los llamados grados de agresividad, que siguen siendo muy válidos

CLASIFICACIÓN ANATOMOPATOLÓGICA DEL CÁNCER DE MAMA

Al microscopio, ¿qué subtipos hay de cáncer de mama?
La patología del CM es muy variada.  En síntesis, tenemos carcinomas in situ y carcinomas invasivos. Pasemos a preguntas concretas que nos permitan descifrar cada uno de ellos.

CARCINOMA IN SITU

¿Qué es el carcinoma in situ?
Es el CM mínimo, más inicial, constituye el estadio O (véase en el capítulo IX). “In situ” significa que el cáncer está dentro de los conductos  (CDIS o carcinoma ductal in situ) o de los lóbulos mamarios (CLIS o carcinoma lobulillar in situ) y que no ha tenido ocasión de invadir fuera de los mismos hacia el tejido graso que rodea conductos y lóbulos o más allá; además, y esto es muy importante, el carcinoma in situ no se ha extendido a otros sitios (metástasis). Por tanto, carcinoma in situ quiere decir cáncer del todo localizado y curable casi siempre.

Tanto es así que algunos autores sostienen que los carcinomas in situ no son auténticos cánceres, que incluso, sin tratamiento muchos no evolucionarían hacia CM invasivo. Por ello proponen que se elimine, en su caso, el término “carcinoma” por sus connotaciones tan negativas e impactantes en las personas. Pero no se ha progresado hasta encontrar un término distinto. Sea como sea, abrimos aquí esta opción polémica, los carcinomas in situ como auténticos cánceres o los carcinomas in situ como marcadores del cáncer pero que en sí no lo son.

Tengamos en cuenta que en estudios necrópsicos  de mujeres fallecidas por otras causas no relacionadas con el CM, se encontraron carcinomas ductales in situ no detectados en vida entre el 9 y el 15% de casos. Esto da soporte a la idea de que una proporción, aún no determinada, de carcinomas in situ nunca progresarían a cáncer invasivo. El problema es que aún no sabemos como identificar los carcinomas in situ que progresarán a carcinoma invasivo y los que no lo harán.

Este es un tema muy importante, ya que si aceptáramos que los carcinomas in situ no son en realidad CMs, la incidencia cuantitativa de este cáncer  disminuiría mucho. Tengamos en cuenta que por cada cuatro CMs invasivos se diagnostica un. CDIS.

Otro problema importante relacionado con los carcinomas  in situ de mama es que, al haber aumentado tanto su número como consecuencia del extendido uso de la mamografía, muchas mujeres son tratadas en exceso.

De hecho, una conferencia de expertos reunida por los National Institutes of Health State of the Science Consensus Conferency on DCIS (carcinoma ductal in situ), concluyó que hay mucho de desconocido en la historia natural sin tratamiento de esta dolencia y, en cambio, no llegaron a acuerdo en cuanto a su terapéutica. Pero, habida cuenta de que se trata, en el momento de su diagnóstico, de una enfermedad no invasiva, junto con su buen pronóstico, debe tomarse  en consideración el eliminar el término carcinoma en su descripción.

Por el momento, seguimos pues con el término más utilizado, carcinoma in situ.

O sea, ¿hay dos tipos de carcinoma in situ?
De hecho podemos añadir un tercero,

CARCINOMA DUCTAL IN SITU (CDIS): las células cancerosas se localizan en el interior de los ductos o conductos mamarios.  Como hemos señalado, con el aumento de las campañas de diagnóstico precoz, es el tumor que se diagnostica con más frecuencia. La edad promedia de su diagnóstico se encuentra entre 54 y 56 años.

Los síntomas más frecuentes del CDIS son masa palpable, dolor en la mama o descarga de sangre por el pezón. Otras veces se trata de un hallazgo en la mamografía porque suele presentarse en forma de grupos de pequeñísimas calcificaciones (microcalcificaciones, ver más adelante).

Hay dos tipos fundamentales de CDIS, el comedocarcinoma y los no comedocarcinoma

¿Comedocarcinoma?

Es una forma particular de CDIS, poco frecuente y algo más agresivo que el resto de CDIS, por lo que se le considera como un estadio precoz del CM. Al microscopio es típica la presencia de una zona central de necrosis, donde se agrupan células muertas. Estos grupos se denominan comedo necrosis y de ahí su nombre.

Si el conducto donde se origina se aprieta surge un material como pasta de dientes, causada por la degeneración central del tumor.

¿Hay riesgo de que sobre un CDIS se desarrolle un auténtico cáncer de mama invasivo?

No se conoce con exactitud.  Varía según los estudios considerados. En efecto, después del diagnóstico mediante biopsia de un CDIS el riesgo de que en lo futuro la persona afectada desarrolle un CM invasivo se considera que está situado entre el 25% y el 50% de todos los casos.

¿Y el segundo tipo de carcinoma in situ?

Es el llamado CARCINOMA LOBULILLAR IN SITU (CLIS): Es una proliferación en los lobulillos. Los acinos se hallan ocupados por células tumorales que en ningún caso han invadido tejidos mamarios externos. No es palpable y no produce cambios significativos en la mamografía, por lo que su diagnóstico suele ser un hecho casual a través de una biopsia efectuada por cualquier otro motivo. 

¿Cuál es más frecuente?

Sin duda, el CDIS, que representa el 85% de todos los carcinomas in situ de la mama, por el 15% restante de CLIS.

¿Cúal es el tercero?

La enfermedad de Paget. Es un cáncer de mama muy poco frecuente. Representa un carcinoma in situ de la piel del pezón. Se caracteriza por la presencia de las llamadas células de Paget. Puede producir los siguientes cambios en el pezón: eczema, enrojecimiento, irritación, inversión y retracción. Casi nunca afecta a ambos pezones. Puede asociarse a un CM invasivo, por debajo del mismo

CÁNCER DE MAMA INVASIVO

¿Y los CM invasivos?

El más frecuente es el carcinoma ductal infiltrante o escirro, que comprende el 80% de casos y el 20% restante está constituido por diversos tumores, según la clasificación que se recoge en la.

¿Puede describirlos?

El carcinoma ductal infiltrante se origina en las células de los conductos mamarios más pequeños y crece hacia su luz, pero ya con invasión de espacios de alrededor en el momento del diagnóstico. El tejido conectivo de alrededor reacciona a la invasión con fibrosis (se endurece) en mayor o menor cantidad y constituye el estroma tumoral. Tal es el caso del carcinoma dúctil infiltrante.

El lobulillar invasivo es el que afecta a ambas mamas con más frecuencia.

El medular tiende al desarrollo circunscrito y se halla infiltrado por células inmunocompetentes (linfocitos y células plasmáticas). Tiene mejor pronóstico que el del carcinoma ductal invasivo o el del carcinoma lobular invasivo.

El  mucinoso o coloide se acompaña de la producción de sustancia mucinosa (moco). Tiene un pronóstico parecido al carcinoma medular.

El  tubular tiene un buen pronóstico. Es muy localizado. Es un  tumor de pequeño tamaño y poco palpable, por tanto, de localización no fácil. Su desarrollo es lento y no suele extenderse a ganglios

La enfermedad de Paget, como hemos señalado, puede comportarse como un CM invasivo.

El tumor filoides es muy poco frecuente. Se desarrolla en el tejido conectivo y graso (de sostenimiento) de la mama y crece con rapidez, adoptando una estructura como de hoja. No todos son malignos.

El carcinoma inflamatorio produce enrojecimiento y calor de la piel de la mama afectada, que está engrosada, con la consistencia como de piel de naranja. Se le conoce también por mastitis (inflamación de la mama) carcinomatosa, porque recuerda mucho la mastitis que algunas mujeres presentan después del parto y con la lactancia.

GRADOS TUMORALES

¿Todos los CM invasivos tienen el mismo grado de agresividad?

El grado de un Cáncer de Mama es una puntuación que establece cuan diferentes son las células del mismo con respecto a las normales de la mama  y la mayor o menor agresividad de  su modelo de crecimiento.  Los grados son del todo distintos que los estadios: Estos miden la extensión de la enfermedad mientras que los grados expresan su naturaleza, su “personalidad”

Los grados se suelen clasificar de 1 a 3:

Grado 1 (o bien diferenciado). Al microscopio, las células del tumor son poco distintas de las normales, su crecimiento es lento y pocas células se están dividiendo para producir células tumorales.

Grado 2 (intermedio o moderadamente diferenciado). Las células malignas son menos parecidas a las normales y se están dividiendo un poco más rápido.

Grado 3 (pobremente diferenciado). Las células del tumor se parecen muy poco a las normales de la mama. Crecen con rapidez dentro de un modelo desorganizado e irregular, con la mayoría de células en división para producir más células.

Más especifico que el grado es el sistema combinado de Nottingham que integra tres factores pronósticos muy importantes (afectación de ganglios linfáticos, tamaño del tumor y grado). A cada uno de estos parámetros se les asigna un número del 1 al 3, siendo el 1 lo mejor y 3 lo peor. Luego se suman los resultados, que van de 3  (1-1-1) a 9 (3-3-3). Los pacientes cuya suma es 8 o 9 se conocen como grado III de Nottingham, 6 y 7 son grados II y 3,4 y 5, grados I. La agresividad va de más a menos.

Luego, ¿es importante el grado del tumor?

En efecto, cuanto más bajo es el grado, mejor pronóstico

LOCALIZACIONES DEL CM

El CM, ¿tiene alguna localización predilecta?

El predominio del CM en el cuadrante superior externo ha sido citado al hablar del posible rol de riesgo de los desodorantes. En conjunto, y con algunas variaciones según diversas clasificaciones la  localización inicial (el CM es más frecuente en la mama izquierda que en la derecha) es como sigue:

Cuadrante superior externo, del 40 al 50 % de casos
Por debajo del pezón 17 %
Cuadrante superior interno 16 %
Cuadrante inferior externo 11 %
Cuadrante inferior interno 6 %

¿Qué CMs invaden más a los ganglios linfáticos?

El carcinoma ductal infiltrante y el lobular son los mas invasivos a ganglios; el papilar es que menos. En posición intermedia se encuentran el coloide y el comedocarcinoma.

¿Y las metástasis?

El CM metastiza con cierta frecuencia. Las metástasis más habituales son a ganglios regionales.

Por vía sanguínea, las metástasis de mayor incidencia son las óseas, las pulmonares y  las hepáticas. Sigue a éstas en frecuencia la metastatización a glándulas suprarrenales y piel, esta a veces con nódulos denominados letálides; después a ovario, bazo, páncreas, riñón y cerebro, y por último,  tiroides y corazón.

El CM evoluciona por medio de formas anatomoclínicas bastante bien separadas unas de otras La más frecuente es la afectación ósea. No obstante, no son infrecuentes formas anatomoclínicas mezcladas con afectaciones diversas

BIOLOGÍA MOLECULAR

¿Qué es la Biología Molecular?

En 1962, Watson, Crack y Wilkins ganaron el Premio Nobel por su descubrimiento de la estructura del ADN (siglas de ácido desoxirribonucleico, que contiene la información genética de la célula viva), uno de los mayores descubrimientos científicos del siglo XX.

Con esta aportación nace la biología molecular,  que investiga los procesos que ocurren en los seres vivos pero mediante el estudio de las moléculas (las partículas más pequeñas de una sustancia) que sean  importantes desde el punto de vista biológico.

En cuanto al cáncer, la biología molecular estudia múltiples aspectos, algunos de los cuales ya hemos considerado y otros los revisaremos a continuación: Los genes y sus mutaciones, la producción de señales como las que hemos conocido en el proceso de la angiogénesis, el ciclo celular, los mecanismos de muerte celular (apoptosis), los procesos de invasión y metástasis, la heterogeneicidad tumoral, y las bases íntimas de la medicina personalizada, entre otros.

La biología molecular intenta desentrañar los procesos más íntimos de la célula, su funcionamiento e interacciones.

¿Estamos ante una nueva era en el concimiento del CM?

En muy probable. Como todo nuevo conocimiento, el tiempo lo pondrá en su lugar adecuado. Cuando usted al principio preguntó que era el cáncer, reconocimos que estamos ante un nuevo concepto (el cáncer como enfermedad genética, producida por la acumulación de alteraciones a nivel molecular) y una nueva taxonomía o clasificación del cáncer a nivel genético, entre ellos el de mama, aunque, a al respecto se ha progresado más en los de pulmón y de colon.

Los genes,¿ son uniformes, actúan por un igual?

En un sentido amplio se clasifican en dos grandes grupos: oncogenes y genes supresores de los tumores. Para explicar de un modo coloquial el papel relativo de cada uno en la cancerización, Samuels y cols recogen un ejemplo clásico propuesto por Kinzler en 1996: considerar a los oncogenes como el acelerador de un coche: en caso de una mutación en un oncogen sería equivalente a tener el acelerador siempre presionado. En contrate, los genes supresores actúan como frenos, de tal manera que si no experimentan una mutación, su función es inhibir la formación de tumores. De su equilibrio o desequilibrio surgiría o no un cáncer.

¿Qué ha significado la disposición del genoma humano en la identificación de oncogenes?

Su disponibilidad desde el año 2004 ha marcado una nueva era en las ciencias médicas, ya que posibilitará la identificación de todos los cambios que acompañan a cada cáncer. Ello podrá tener repercusiones en el conocimiento más profundo de cada uno de ellos; podrá ser la base para un revolucionario diagnóstico precoz y en el desarrollo de tratamientos dirigidos de un modo individual a alteraciones concretas.

¿Puede también significar que cada CM,  o por lo menos muchos de ellos, son distintos y no homogéneos como hasta ahora se creía?

La clasificación basada en la apariencia microscópica del tumor, su tamaño y relaciones, ganglios afectados y metástasis sigue útil, como explicaremos un poco más adelante. Pero los hallazgos genéticos han abierto, en CM, la puerta a otras clasificaciones, que también comentaremos.

Una de las grandes aportaciones que se vislumbra de la genética es que se acabará con la uniformidad pronóstica y terapéutica de las pacientes. El CM se adivina como una enfermedad muy heterogénea. Déjeme comentarle aquí un dato revelador. Pese a la clasificación clásica, observamos respuestas terapéuticas muy distintas en pacientes que, en teoría son iguales (por ejemplo, mismo TNM). En apariencia sus tumores son idénticos y la cantidad del mismo también. Pero, en la práctica, aplicado el mismo tratamiento, responden de modo favorable un porcentaje de pacientes mientras que otras no lo hacen. Por este y otros detalles  resulta evidente la heterogeneidad del CNM que la clasificación clásica no permite objetivar. Y sí que lo pueden posibilitar, con gran probabilidad, las nuevas clasificaciones basadas en los hallazgos genéticos.

Antes de pasar a la clasificación basada en la biología molecular, ¿qué es  válido y que no en la clasificación clásica?

Es una clasificación válida que conserva aspectos fundamentales.  Nos referimos a la definición y separación entre carcinoma in situ y carcinoma invasivo; la clasificación en grados de agresividad; la clasificación TNM, que nos establecerá la cantidad de CM en el momento del diagnóstico, en dos grandes grupos, pacientes sin metástasis y pacientes con metástasis. Otra importante separación la hallamos entre pacientes con CM receptores hormonales positivos y negativos.

Pero habrá que combinarla con los nuevos hallazgos que se producen de un modo acelerado en el terreno de la biología molecular.

RECEPTORES HORMONALES

¿Puede definirme los receptores hormonales?

Fueron descubiertos en 1970, por el doctor Jensen. Significaron un gran adelanto y son el primer precedente de la Biología molecular aplicada al CM. Los receptores se hallan en la membrana o superficie externa de la célula (recordemos que la estructura de la célula recuerda la de un huevo, con su núcleo, su parte líquida -citoplasma- y su cubierta externa o membrana).

Son como horquillas químicas, microscópicas. Están dispuestas para recibir las hormonas femeninas. Cuando una niña no tiene aún la menstruación, sus mamas apenas están desarrolladas. Con el inicio de la menstruación (menarquia), comienzan a desarrollarse. Se debe al efecto de las hormonas ováricas enlazándose con los receptores hormonales.

En efecto, cuando a la membrana de la célula llegan las hormonas ováricas, lo que hacen es unirse a los receptores de hormonas. De tal manera que el nuevo cuerpo bioquímico formado (hormona+ receptor), se moviliza y traslada al núcleo. Allí lleva el mensaje al DNA para que inicie la división celular. La multiplicación de divisiones celulares resultará en la formación de millones de células que formarán la mama adolescente y luego la adulta.

¿Qué sucede en el CM con respecto a los receptores?

Pues que unos Cáncer de mama conservan en sus células dichos receptores; son, por tanto, tumores cuyas células son más parecidas a las células normales. Son los que llamamos cáncer de mama receptores positivos u hormonodependientes. En su desarrollo han intervenido las hormonas femeninas, lo que tendrá importancia en el pronóstico y en el tratamiento de estas pacientes. Podrán beneficiarse del tratamiento hormonal.

Pero hay una segunda modalidad de CMs que, en su desarrollo, han perdido los receptores. Son CMs menos parecidos a la célula mamaria normal. Se les denomina hormonoindependientes o con receptores hormonales negativos. Estas pacientes no podrán beneficiarse del tratamiento hormonal y sí de la quimioterapia.

Sigamos, por favor, con la BiologíaMolecular  del CM.

Siguiendo con la Biología del tumor, decir que hasta ahora sabíamos que  en el CM hay diversos subtipos vistos al microscopio y según su origen y agresividad (carcinomas in situ, carcinomas avanzados, ductales y lobulares), pero los avances en inmunohistoquímica y en  Biología molecular  han permitido una nueva subclasificación que veremos más adelante y cuya utilidad se está intentando constatar, basada  en cuatro marcadores: receptor de estrógeno, receptor de progesterona, HER.2 neu, Ki67 y P53.

HER2

Conozco ya los receptores.. Explíqueme ahora que significa HER 2.

Algunos genes (ya hemos visto el rol de BRCA 1 y BRCA 2) y las proteínas que ellos pueden producir, son capaces de influir la conducta de una célula o células de la mama. Comencemos con  HER 2, receptor  2 del factor de crecimiento epidérmico (la función de este factor es la de estimular la proliferación y supervivencia de las células, en el ciclo celular, su mitosis o división, estimular la emigración celular y su grado de diferenciación); todas estas características forman parte del proceso de transformación de una célula sana en patológica, tumoral. HER 2 es una proteína receptora que se encuentra en la superficie de algunas células.

CICLO CELULAR

¿Ciclo celular, división celular?

Los doctores Howard y Pelc introdujeron el concepto de ciclo celular, que ayudó, entre otras, al progreso de la quimioterapia. En efecto, hasta entonces se contemplaba la célula cancerosa  en el microscopio, detenida en el momento de su evolución en que ha sido separada del tumor. El estudio al microscopio es vital para establecer el diagnóstico de CM pero no nos dice nada acerca de la misma célula viva, en movimiento, en crecimiento o en multiplicación por división celular. Y tampoco nos informa acerca de las diversas etapas que sigue la célula en su ciclo celular y en su división, con respecto a los medicamentos que aplicamos para intentar controlar su crecimiento.

Las células de nuestra especie se multiplican por división. Esta división se llama mitosis y las etapas que van de una mitosis a la siguiente, ciclo celular.

 ¿Puede ampliarme estos conceptos?

En efecto. Después de una mitosis (división celular) la célula puede quedar dormida, en reposo o seguir multiplicándose. En este último caso, se ponen en marcha las siguientes  etapas o fases: G1, desde el final de la mitosis hasta que la célula inicia el proceso de formación de DNA, el ácido vital que contiene la información genética fundamental.

Concluida la fase G1 entramos en la fase S o de síntesis y producción de DNA. Después viene la etapa G2. Ahora la célula sintetiza el segundo ácido vital, el RNA y proteínas.

Finalmente se produce la fase M, mitosis o división celular, con producción de una célula hija.

Los tumores crecen más o menos rápido según sean de prolongadas las fase G1 y M. Cuando menos prolongadas sean, más células se van a producir.

 SIGAMOS CON LA PERSPECTIVA DE  UNA NUEVA CLASIFICACIÓN

¿Continuemos con el HER 2 ?

El HER 2 es un gen que produce proteínas que son receptores de las células de la mama. Pero en un 25% de CMs no funciona de un modo normal y produce un exceso de copias del mismo (este proceso se conoce como amplificación del gen HER 2).

Estas copias hacen que las células de la mama produzcan receptores HER 2 en exceso. La consecuencia es que las células de la mama se dividen de un modo incontrolado. Los tumores con esta alteración crecen por lo general con mayor rapidez que los que no presentan esta anomalía. También tienden a diseminarse y producir metástasis. Hasta que no se descubrió el trastuzumab  las personas con CM HER2 positivo tenían mal pronóstico, que mejoró con la utilización de dicho medicamento.

¿Y la Ki67?

Se trata de un marcador que se encuentra en las células en división pero no en las que no lo hacen. Es útil para ayudar a predecir, el pronóstico. Niveles elevados de Ki-67 indican un tumor agresivo y peor pronóstico. Un CM con Ki-67 elevado está compuesto de células que se dividen y crecen con rapidez.

¿Y la P53?

Es una proteína supresora de tumores que se localiza en el cromosoma 17. Cuando se descubrió, se pensó que era un oncogen promotor del crecimiento tumoral. Pero el error consistió en que se había descubierto una forma anormal, mutada, de la P53, incapaz de ejercer su función esencial que es de supresora de la formación de tumores. Si la P53 funciona bien, no se formarían tumores, que solo ocurren cuando se vuelve defectuosa.

Si se produce una alteración en el ADN, la P53 frena el ciclo celular para permitir su reparación. Pero si P53 está dañada, el ADN se duplica a partir de un molde dañado produciendo células aberrantes desde el punto de vista genético. Estas células pueden dar lugar a cambios malignos.

Por tanto, la función esencial de la P53 es mantener un material genético íntegro. Tanto es así que se le conoce como el “guardián del genoma”.La P53 se determina mediante técnicas de inmunohistoquímica o técnicas moleculares.

En la mayoría de cánceres en nuestra especie, incluido el CM, se han observado mutaciones de la P53.

¿Estamos ante nuevos subtipos y nuevas clasificaciones del CM?

Las nuevas técnicas de Biología molecular aplicadas al estudio del CM  significan un avance en los conceptos hasta ahora válidos (tamaño del tumor, ganglios afectados y metástasis) para el pronóstico y el tratamiento.

La técnica decisiva ha sido la de los “microarrays” o chips de ADN.  Antes de su descubrimiento y aplicación se debía estudiar cada gen por separado. En cambio, mediante los chips de ADN se pueden realizar mediciones simultáneas de muchos genes, lo que facilita el estudio del perfil genético de los tumores.

En efecto, nuestro genoma (y el de los seres vivientes) está compuesto por los genes que se hallan en los cromosomas. A su vez, los genes son secuencias (combinaciones) de ADN que tienen incluida toda la información que precisan para producir proteínas, que son esenciales para la mayoría de funciones de las células de nuestro organismo. En  anomalías de los genes puede encontrarse la causa fundamental del cáncer. La técnica de los microarrays permite identificar los genes de un tejido tumoral y compararlos con los propios del mismo tejido cuando es sano. Entonces se detectan las alteraciones básicas en los mismos.

Dos grupos de investigadores, en trabajos casi en paralelo han establecido las bases  para la nueva clasificación del CM, no sustentada en los tipos que hemos descrito sino en su particular expresión genética. Dichos grupos son el de Perou y colaboradores, en Estados Unidos, y el holandés dirigido por Van´t Veer.

Pero, además, al disponer de muchos estudios basados en esta técnica, con tumores congelados procedentes de pacientes tratadas con anterioridad y controladas durante años, se han desarrollado muchas evaluaciones de la supervivencia de las pacientes según el subtipo molecular. Así se ha podido observar que la determinación del perfil genético del CM puede superar la capacidad pronóstica, a la que proporcionaban los parámetros clásicos ya mencionados

¿Y su aplicación al CM?

Hay algunas ya evidentes, como son la determinación de BRCA1 y BRCA2 (mayor riesgo de CM y otros cánceres); HER2 que expresa la agresividad del CM pero que puede ser combatida mediante un bloqueante (trastuzumab). Todo ello ha llevado a una nueva clasificación del CM, con posibilidades de pronóstico y de tratamiento que abren nuevas vías hacia una mayor precisión en la definición de los distintos subtipos de CM. Conviene señalar que, esta clasificación molecular, aunque enormemente prometedora y que con seguridad, será muy útil en la planificación del tratamiento y en el desarrollo de nuevas terapias, aún se considera materia de investigación.

Una clasificación con futuro

¿Cuál es, pues, dicha clasificación?

Mediante el análisis del genoma de miles de muestras de tejido de CM  se han detectado cuatro subtipos fundamentales: Luminales A y B, HER2 positivo y basal (triple negativo).

Defínalos, por favor

Los CM de tipo luminal se forman a partir de las células epiteliales que recubren los conductos de la mama.  Se desarrollan pues en la luz de dichos conductos o lumen. De ahí el término de luminal. Hay dos modalidades, el luminal A y el luminal B:

El luminal A es el subtipo de CM más frecuente (entre el 42 y el 59% de todos los casos de CM), es de bajo grado y tiende a crecer con lentitud. Se suele diagnosticar en estadios precoces. Al microscopio, se parece bastante al tejido normal de la mama. Su expresión genética es similar a la de las células normales que recubren los conductos y glándulas de la mama. Los tumores luminal A expresan el gen del receptor estrogénico y genes asociados.  Muestran receptores positivos hormonales para estrógeno y/o para progesterona y son negativos para HER2 y su índice de Ki67 es bajo. Por todo ello, significan un buen pronóstico, no suelen recidivar, responden al tratamiento hormonal pero no a la quimioterapia postoperatoria.

El luminal B (6-19% de casos) también expresa el gen del receptor estrogénico, por lo que, en este aspecto, es similar al luminal A, sus niveles de receptores de estrógeno y/o de progesterona son positivos. Pero, además, o expresan HER2 con niveles bajos  (o son HER2 negativos pero con porcentaje elevado de Ki67). Tiene también buen pronóstico pero inferior al del luminal A: con frecuencia presenta ganglios positivos, grado más avanzado y  tumores de mayor tamaño. Las pacientes con este subtipo son con frecuencia más jóvenes que aquellas con luminal A.

El HER2 (7-12%) es negativo para receptores de estrógeno y progesterona pero positivo para HER2 y para otros receptores de mal pronóstico, como alteraciones de topoisomerasa II alfa, GATA4 y genes de angiogénesis (los que estimulan la formación de nuevos vasos sanguíneos que proporcionan mayor alimentación al tumor) y proteolisis (facilitan la destrucción de proteínas). Se presenta en mujeres más jóvenes que los luminales, con ganglios positivos y grado avanzado y con mutaciones de la P53. Si bien su pronóstico no es bueno (con frecuentes recidivas y metástasis), ha mejorado  con la disposición en clínica humana del trastuzumab, medicamento que bloquea la actividad del HER2.

El basal (14 a 20%) se forma en las capas basales más profundas de los conductos y glándulas de la mama.  La mayoría, pero no todos, de CMs triple negativos son basales. Es más frecuente en mujeres jóvenes con BRCA 1 o BRCA 2 positivo y de preferencia, de etnia negra. Son tumores de alto grado, con rápido crecimiento y triple negativos: receptores de estrógeno, de progesterona y HER2, todos ellos negativos. Su pronóstico global es pobre si se les compara con los luminales.

¿Y la aplicación práctica de esta nueva clasificación?

Esta clasificación, basada en hallazgos moleculares del CM, en cuatro grupos (luminal A y B, Her2 y basal), ya se empieza a utilizar en la clínica diaria, junto con los clásicos parámetros. Es ya una realidad clínica, pero justo ahora acaba de proponerse otra clasificación, con ¡diez variantes del CM.! Tal es el progreso actual que nos viene de la mano de los hallazgos y avances en Biología Molecular.

¿Es posible una nueva clasificación en 10 subtipos?

En efecto, esta nueva aportación científica, cuya primera firmante es la doctora Curtis y  colaboradores (del Cancer Research británico, de la Universidad de Cambridge y de grupos canadienses) confirma lo que decíamos hace un momento, del CM como un conjunto de síndromes o de enfermedades, en este caso quizás de diez distintas, según los genes involucrados. Poco a poco estos hallazgos configurarán tratamientos cada vez más personalizados. Se pasa del CM visto al microscopio a su anatomía molecular, de los tratamientos en bloque a los tratamientios cada vez más personalizados.

¿Debo entender que el CM, lejos de ser una enfermedad única,  se trata en realidad de una serie de enfermedades distintas e individuales?

Pues sí; debemos recuperar el vocablo “síndrome” (conjunto de signos, es decir de datos objetivos de la enfermedad como tamaño tumoral, etc y síntomas que concurren en una enfermedad). Estos síndromes estarían definidos a nivel molecular, tendrían un desarrollo distinto y tendrían una sensibilidad distinta a los tratamientos.

LOS MICROCHIPS

¿Se dispone ya de otras aplicaciones prácticas de los avances en Biología molecular?

En efecto.  Por ejemplo, ya se dispone de dos chips de DNA que ayudan en el pronóstico del CM. En concreto, acerca de la posibilidad de recidiva o reproducción de la enfermedad después del tratamiento. Ello es posible mediante el establecimiento del perfil o expresión genética de los tumores.

Para el estudio genético se utiliza una muestra de tejido del tumor, para evaluar la actividad de varios genes, no de uno solo. Si  algunos genes están presentes o ausentes, muy activos o inactivos, se puede pronosticar el riesgo de que el CM estudiado pueda reproducirse más adelante o no. Ello ayuda a decidir que pacientes deben recibir quimioterapia y quienes no.

Los microchips comercializados que ya se utilizan,se denominan  “Mammaprint”, elaborado por el grupo holandés de van´t Veer y colaboradores, del Netherlands Cancer Institute, de Holanda  y  “Oncotype”, producido por el grupo  del National Surgical Adjuvant Breast and Colorectal Cancer Program Norteamericano (NSABP). El primero evalúa la actividad de 70 genes mientras que el Oncotype lo hace en 17.

Imagino que estos tests deben ser muy caros y con indicaciones concretas.

Ambas cosas son ciertas. En respuesta la segunda parte, decirle que los médicos reservan estos estudios para pacientes en dos condiciones: 1. Aquellas con tumores bien localizados en la mama y sin o con pocos ganglios afectados y 2. En el caso del Oncotype, en CMs con receptores hormonales positivos que pueden recibir tratamiento hormonal

¿Y como se valoran los resultados?

El Mammaprint analiza 70 genes de casos con CM en estadio precoz (estadios I o II, con un máximo de tres ganglios afectados, con receptores hormonales positivos o negativos) y ayuda a establecer el riesgo, bajo o elevado, de que el CM recidive dentro de los 10 años del diagnóstico. Los resultados se expresan como “bajo riesgo de recidiva” o “alto riesgo de recidiva”.

Bajo riesgo significa que el CM en cuestión tiene 10% de posibilidades de reproducirse  sin tratamiento alguno después de la cirugía, en el período de 10 años después del diagnóstico.

Alto riesgo significa que el CM tiene 29% de posibilidades de reproducirse dentro del período de 10 años, tras el diagnóstico.

No obstante, tenga en cuenta que el resultado de estos tests debe ser considerado en relación a los otros factores, tales como tamaño tumoral, número de ganglios afectados, estudio de extensión, antes de planificar su tratamiento.

Oncotype, por su parte, valora el caso de las pacientes con CM en estadios I o II, con receptores de estrógeno positivos, sin afectación de ganglios linfáticos. En una palabra que, en principio y según los datos que hasta ahora hemos manejado, tienen un riesgo bajo de que la enfermedad se reproduzca, Después de la cirugía suelen recibir tratamiento hormonal. La pregunta que se plantea entonces es si, además, pueden beneficiarse de quimioterapia. Porque incluso en CMs con bajo riesgo y buen pronóstico, una proporción pequeña de casos pueden reproducirse, ya sea en la mama, en la axila o a distancia. Es difícil identificar las pacientes con riesgo de recidiva en esta particular situación. Pues bien, el Oncotype es un análisis genético que puede ayudar a detectarlas.

Los resultados de Oncotype se expresan en cifras:

Menos de 18: Bajo riesgo de recidiva; aplicar quimioterapia después de la cirugía producirá un pequeño beneficio que no compensará los efectos secundarios de la quimioterapia.

Entre 18 y 31: Sugiere que el riesgo de recidiva no está claro, que es intermedio. No puede deducirse si la quimioterapia será o no beneficiosa.

Más de 31. Alto riesgo de recidiva. Los beneficios de la quimioterapia son superiores a los inconvenientes.

No obstante, insisto, el resultado de ambos tests deben coordinarse con los propios de los clásicos y valiosos parámetros pronósticos, como tamaño y grado del tumor, afectación o no de ganglios, etc, es decir, lo que más adelante definiremos como estadio o cantidad de enfermedad en el momento del diagnóstico. Además de, por supuesto, de la clasificación molecular antes expuesta.

¿Y EL AMBIENTE?

Si tan decisivos son los genes, deben representar un poco como la fatalidad. Si heredo tal gen, no tengo nada que hacer más que esperar lo que el mismo me depare. ¿Es así?

No, por una parte está el ambiente en que la persona se desarrolle. Los científicos han demostrado que en el desarrollo de una persona, además de los genes heredados, influye el ambiente. Pero esta relación es más complicada. Según los investigadores Ben Lehner y Alejandro Burga, del Centre de Regulació Genómica de Barcelona, en el desarrollo de un ser vivo influye otro factor, la suerte, el azar, lo que llaman los procesos estocásticos. Al respecto ponen un ejemplo importante para responder a su pregunta. De dos personas que hereden un mismo cambio genético, una puede enfermar y la otra, no, o ninguna o las dos. En realidad, los genes influyen en la probabilidad de que algo suceda pero sin que sean determinantes absolutos. Así, por ejemplo, las mujeres con mutaciones BRCA1 o BRCA2 no todas desarrollan CM sino que lo hace un porcentaje de las mismas. Estas nuevas ideas matizan un hecho que hasta ahora se aceptaba, la garantía de que se podía predecir, con el correspondiente estudio genético, quien iba o quien no iba a tener tal enfermedad o defecto. Esta creencia es la base de la medicina predictiva personalizada. Conocido el genoma y sus alteraciones se podrán sugerir probabilidades pero no certezas.