TRATAMIENTO LOCAL DEL CÁNCER 

DE MAMA

¿Qué entendemos por tratamiento local?

Es el que se aplica en los casos en que el CM está localizado en la mama con o sin afectación de la región axilar. Es un tratamiento radical, ya que intenta la curación del CM. Se basa en la combinación de cirugía y radioterapia. En otro sentido, hablaremos de la reconstrucción mamaria.

Disponemos de dos modalidades fundamentales de tratamiento local: el llamado conservador y la mastectomía.

TRATAMIENTO CONSERVADOR

¿En qué consiste el tratamiento conservador de la mama?
El tratamiento conservador o mastectomía parcial, se basa en la no extirpación de toda la mama y sí del tumor (con varias modalidades quirúrgicas para hacerlo), seguida de radioterapia sobre la mama restante. Un 96% mujeres de menos de 70 años con CM localizado en la mama recibirán cirugía. La mayoría conservan la mama porque optan por este tratamiento.

Desde el punto de vista quirúrgico estricto, la cantidad de tejido mamario extirpado varía según tamaño del tumor y su localización anatómica. Puede consistir en la tumorectomía (o lumpectomía, del vocablo ingles lump o tumor), en la que se extirpa el tumor y un margen alrededor del mismo de tejido normal, de 1 0 2 centímetros. Pero a veces es preciso extirpar un segmento de la mama (segmentectomía) o incluso una cuarta parte o cuadrantectomía (extirpación de un cuadrante o cuarta parte de la mama).

¿Y después de la cirugía conservadora?

Después se aplica radioterapia externa  (ver más adelante) durante unas 5 semanas, seguida de un refuerzo local sobre el área de la mama en que se asentaba el CM.

MASTECTOMÍA

¿Y la mastectomía? 

Se define la mastectomía como extirpación completa de una mama. Si  se acompaña de la extirpación de los ganglios linfáticos de la axila y del músculo pectoral menor y mayor, hablamos de mastectomía radical tipo Halsted, en recuerdo del cirujano que la definió e impulsó. Al tratarse de una intervención que se acompaña de muchos problemas, se sustituyó por la mastectomía radical modificada, en la que se extirpa la mama pero se conservan ambos músculos pectorales o  el pectoral mayor. La mastectomía radical modificada es la técnica más frecuente hoy en día si se elige la extirpación total de la mama.

¿Por qué se extirpan ganglios de la axila? 
Tanto si a la mujer se le practica una mastectomía radical o radical modificada como una tumorectomía, sus médicos deben saber si el cáncer se ha extendido a los ganglios linfáticos, lugar a partir del cual las células cancerosas pueden entrar en la circulación sanguínea y diseminarse.

Antes los médicos pensaban que con la extirpación de cuantos más ganglios linfáticos fueran posibles, se reducía más el riesgo de metástasis a distancia;   en consecuencia, aumentaban las posibilidades de curación. Pero a mayor agresividad quirúrgica (y más si se añadía radioterapia), sobre la axila, mayor riesgo de linfedema (véase en el capítulo XVIII). En la actualidad sabemos que no hace falta tanta agresividad, al contarse con los tratamientos sistémicos (quimioterapia y/o hormonoterapia), que pueden destruir las células cancerosas, si se han diseminado más allá  de la mama.

Además, el descubrimiento del llamado “ganglio centinela”  (del que ya hemos hablado un poco) ha disminuido la agresividad sobre la axila.

EL GANGLIO CENTINELA

¿Hace tiempo que se conoce la existencia de este ganglio?

Más de 50 años. En efecto, en 1960 Gould halló un ganglio linfático en una posición anatómica muy cercana a la glándula parótida, cuando practicaba su extirpación. A este descubrimiento le siguió una serie de aportaciones que comunicaron la existencia de este primer ganglio en numerosos tumores.

¿Y en CM?

Le corresponde a Osborne en 1983 el haber sido el primero en comunicar que era posible detectar un primer ganglio regional que drenaba la mama; además, lo relacionó con el estado de la afectación de los ganglios axilares. Esta fue una primera piedra en el camino ya iniciado de mejorar la efectividad de la cirugía y disminuir en lo posible su agresividad.

¿Cómo se determina el ganglio centinela? 
Para localizarlo el cirujano inyecta una sustancia radioactiva o un tinte azul en el área alrededor del tumor. Los vasos linfáticos conducen estas sustancias al ganglio centinela. El médico puede ver el tinte azul o detectar la radioactividad con un contador Geiger. Entonces se extirpa el ganglio para su examen. Entonces hay dos posibilidades:

*El ganglio centinela está afectado por el CM. En este caso, el cirujano realizará la disección de la axila (extirpación de más ganglios linfáticos en el hueco axilar).

*Si el ganglio centinela no está afectado, la paciente se evita más cirugía de los ganglios linfáticos y sus posibles efectos secundarios adversos, entre los que destaca el linfedema (capítulo XVIII).

¿Por qué es tan decisivo el estado del ganglio centinela? 

Diversos estudios han demostrado que si el ganglio centinela no está afectado es casi imposible que los ganglios de la axila lo estén, por lo que puede prescindirse de su extirpación para análisis al microscopio. 

Por el contrario, si el ganglio centinela está afectado, hay que extirpar ganglios de la axila y analizarlos.

No acabo de entender la necesidad de analizar la axila si el ganglio centinela está afectado. Puesto que, en este caso, es de suponer que también lo están los ganglios de la axila. ¿Puede aclarármelo?

No siempre cuando el ganglio centinela está afectado lo están los de la axila. Hay que comprobarlo. Además, si están afectados debemos saber otras características: por ejemplo, si son independientes o si, por el contrario están pegados unos a los otros (forma parte de la clasificación en estadios del CM).

Explique los posibles efectos secundarios de la extirpación de ganglios de la axila

Cuando a una paciente se le practica cirugía en la axila puede  experimentar insensibilidad, permanente o transitoria, de la piel de la parte interna de la extremidad superior. La cirugía también puede limitar los movimientos del brazo y de la espalda. Al no drenar con normalidad los vasos linfáticos (por la extirpación de ganglios y la sección de vasos), los líquidos pueden acumularse y ocasionar hinchazón de la mano y del brazo, complicación conocida como linfedema. Nadie puede predecir que pacientes desarrollarán estos problemas, en parte o todos, o ninguno.

¿TRATAMIENTO CONSERVADOR O MASTECTOMÍA?

¿Qué es mejor, mastectomía o tratamiento conservador? 

La ventaja principal del tratamiento conservador es, como su propio nombre indica, conservar la mama. La desventaja: la mayoría de las mujeres tienen que recibir radioterapia varias semanas.

Las mujeres que eligen tratamiento conservador, tendrán el mismo porcentaje de supervivencia que las que prefieren mastectomía. Por otra parte, como veremos más adelante,  el riesgo de recidiva local (reproducción del CM)  es semejante con ambos tratamientos. Pero si se presenta la recidiva local después del tratamiento conservador, entonces siempre queda el recurso de resolver el problema mediante la mastectomía.

La secuencia de hechos es, pues, la siguiente: en caso de afectación local de la mama, la mujer puede elegir entre dos tratamientos de la misma efectividad en cuanto a porcentaje de curación, tratamiento conservador  o mastectomía.

Entonces, ¿cúales son los factores decisivos a la hora de elegir entre mastectomía o tratamiento conservador?

En general, las pacientes prefieren el tratamiento menos agresivo, el conservador. No obstante para decidirse hay que valorar los sentimientos de cada persona respecto a:

• Lo importante que es para cada mujer en concreto el hecho de conservar la mama. Si lo es mucho, mejor el tratamiento conservador.
• La ansiedad que experimenta que, según el tipo de tratamiento, el CM pueda reproducirse.. Algunas personas se sienten más seguras con la extirpación de la mama. Estas pueden preferir la mastectomía.

¿Y las desventajas de la mastectomía?

• Es una intervención más prolongada que si se extirpa solo el tumor.
• Significa la pérdida permanente de la mama
• Si no se practica la reconstrucción inmediata de la mama tendrá que, si desea recuperarla, someterse a otras intervenciones
• Perderá la sensibilidad en la parte del tórax correspondiente a la mama extirpada. Muchas mujeres la recuperan con el tiempo.
• La zona de la cirugía es muy sensible debido a la irritación de los nervios cortados.
• Más riesgo de linfedema (vea en el capítulo XVIII).

¿Y las del tratamiento conservador?

• Tendrá que recibir durante 5-7 semanas, radioterapia diaria de lunes a viernes
• Al ser obligatoria la radioterapia, esta  puede ocasionar alguna deformidad en la mama irradiada. En general, la mama irradiada será más pequeña que la contralateral.
• En caso de recidiva local, no podrá recibir de nuevo radioterapia, (tiene una dosis límite que no se puede sobrepasar). Sería ahora precisa mastectomía.
• Pérdida de sensibilidad, según la amplitud de la extirpación quirúrgica. Suele recobrarse gradualmente.

¡Cuales son las contraindicaciones para el tratamiento conservador?

Hay unas de absolutas: 1. La gestación impide, quizás con la excepción del tercer trimestre, aplicar  radioterapia por los riesgos sobre el feto (véase CM y embarazo más adelante). En estos casos, cabe extirpar el tumor y practicar la radioterapia después del parto. 2. Pacientes con dos o más tumores localizados en cuadrantes distintos de la misma mama o con microcalcificaciones difusas de apariencia maligna, que es una situación de mayor riesgo para la recidiva. 3. Radioterapia aplicada con anterioridad, por algún otro motivo, en la región de la mama a tratar ahora. 4. Persistencia de márgenes quirúrgicos afectados pese a haberse realizado una cirugía razonable.

¿Y las relativas? 

Enfermedad del colágeno, como esclerodermia o lupus eritematoso activo. 2. Tumores de diámetro mayor que 4-5 centímetros. No obstante, la quimioterapia previa a la cirugía o quimioterapia neoadyuvante (véase en el capítulo XII), hace posibles muchos tratamientos conservadores incluso con estos grandes tumores. 3. Mamas de gran tamaño o pendulares, que a veces dificultan la aplicación de una dosis de una manera homogénea en toda la mama.

LA RADIOTERAPIA

¿Que es la Radioterapia?

Es un tratamiento casi siempre local que utiliza radiaciones para destruir células cancerosas con el máximo respeto posible a las células sanas de los tejidos sanos de alrededor.

ANTECEDENTES Y EVOLUCIÓN

¿Desde cuando se conoce?¿Como ha evolucionado?

La radioterapia nace con Roentgen que en 1895 descubrió los rayos X y, de un modo concreto, cuando el matrimonio Curie, en 1898, el radio. Ya en 1922 la radioterapia se desarrolla como especialidad de la Medicina.. Hasta 1950 solo se disponía de la radioterapia llamada convencional.  Los aparatos eran poco efectivos, proporcionaban una irradiación excesivamente difusa, poco concentrada en el tumor y con severos efectos secundarios sobre los tejidos normales circundantes. Además, las dosis, se concentraban más en la piel que en la profundidad donde suele estar el tumor.   La disposición ya en  1953 del acelerador lineal  y de las llamadas “bombas de cobalto”, significó un gran paso adelante para la radioterapia. Tratamientos más precisos con menor toxicidad, dosis más altas y menos tóxicas y con la dosis mayor en la profundidad del tumor, permitieron que aumentaran las curaciones por radioterapia.

Otro paso adelante fue el progreso en la planificación de los tratamientos. En efecto, hasta 1980 los radioterapeutas solo disponían de radiografías simples, lo que permitía la valoración de los tumores  en dos dimensiones. Así no se podía localizar con exactitud el tumor, de tres dimensiones; además, los límites de los distintos tumores no se extienden por igual.

Un gran paso adelante disponible a partir de 1980 fue la llamada radioterapia conformada en tres dimensiones, conseguida a partir de cuidadosas determinaciones mediante la TAC y la informatización. Con lo que se obtuvieron imágenes virtuales muy representativas del volumen real  tumoral a tratar. Más adelante se añadieron otras técnicas, como ecografía, RNM y PET. El resultado fue que la aplicación muy exacta de la dosis de radioterapia sobre todo el tumor, con  respeto por los tejidos de alrededor, significó la mayoría de edad de la radioterapia y de su efectividad en el tratamiento oncológico.

Pero no acabó aquí el progreso en el siglo XX. Surgió la llamada radioterapia por intensidad modulada, que supera la eficacia de la radioterapia conformada en tres dimensiones, al conseguir dosis más altas de irradiación en el tumor y aún menores en los tejidos sanos.

En nuestro siglo aparece la radioterapia en cuatro dimensiones que incluye en la valoración del paciente los movimientos normales de los órganos. Por ejemplo, en la respiración se mueven los pulmones y también el tumor, lo que puede modificar la dosis que recibe. La nueva tecnología intenta  resolver estos problemas sofisticados, pero con  rentabilidad en cuanto a la eficacia del tratamiento.

PROTECCIÓN DE LOS TEJIDOS SANOS

¿Tan importante es la protección de los tejidos sanos de alrededor del tumor?

Muy importante. Cuando se utilizaba la radioterapia convencional, al emitir radiaciones muy difusas se afectaban mucho. Por ejemplo, había pacientes que desarrollaban sarcoma  (la radioterapia es un carcinógeno potencial), destrucciones de los huesos (necrosis ósea), problemas del crecimiento (cuando se irradiaban niños sobre la columna vertebral), etc. Por tanto, es básico evitar que la radiación afecte más allá del tumor.

Entonces, ¿cuál es la diferencia esencial entre  tejido sano y  tumoral que permite la destrucción del tumor sin hacerlo con los tejidos  normales?

El tumor es más sensible a la radiación que el tejido normal. ¿Por qué? Porque las células tumorales han perdido un mecanismo fundamental, el de reparación de los daños producidos por la radiación. La célula cancerosa tan intrigante y capaz de tantas y tantas cosas, no lo es en la reparación del daño que le inflige la radioterapia. Es para aprovechar esta diferencia que la radioterapia suele aplicarse cinco días seguidos con dos de descanso. Este descanso permite que las células normales (que conservan la capacidad de reparación) se recuperen, se reparen, mientras que a las patológicas esto les cuesta mucho más. Esta diferencia es la que permite el efecto positivo terapéutico.

 MODALIDADES DE  RADIOTERAPIA

¿Me puede resumir las distintas modalidades de radioterapia de las que disponemos hoy en día?

Según la distancia en que esté la paciente con respecto al aparato o fuente que emite la radiación, hay dos modalidades fundamentales:   radioterapia externa e interna (braquiterapia)

¿Qué es la radioterapia externa?

En la radioterapia externa, la fuente está a cierta distancia de la paciente. Esta se halla en una camilla expresamente diseñada, en una localización establecida para que reciba del mejor y más efectivo modo posible la radiación. La paciente se encontrará sola en la habitación que contiene el aparato. Durante la irradiación los rayos chocan contra las paredes y rebotan en las mismas. El personal sanitario se afectaría de recibir durante horas dichos efectos, que para la paciente, dada la corta duración del tratamiento, no tienen más importancia. Para evitar que la irradiación pudiera traspasar las paredes, estas son muy gruesas y diseñadas al respecto.

Durante el tratamiento, la paciente debe permanecer totalmente inmóvil, para no modificar en lo más mínimo el volumen previsto de irradiación, Para asegurar la inmovilidad de la paciente se utilizan una serie de instrumentos.

¿Cuáles son los principales aparatos que se utilizan en radioterapia externa?

Se trata de estructuras de grandes dimensiones, como la bomba de Cobalto y el acelerador lineal de electrones. La radiación que se emite puede ser de rayos gamma, rayos X, electrones y protones.

¿Qué modalidades e indicaciones hay de radioterapia externa?

La radioterapia externa puede ser el único tratamiento, cuando se utiliza con finalidad curativa.  En CM no se ha demostrado esta posibilidad y en realidad se utiliza como complemento de la cirugía en los casos locales y como paliativa en casos con metástasis.

Cuando la finalidad de radioterapia es curativa o radical, las dosis, las dosis son muy altas, ya que se trata de destruir del todo el tumor o células tumorales tras la cirugía, como el caso del tratamiento conservador en CM.. El tratamiento es prolongado, 5-7 semanas.

También existe la radioterapia paliativa, en la que, por la evolución de la enfermedad, por lo general por la presencia de metástasis o de extensiones locales excesivas de la enfermedad, se pretende controlar los síntomas de la enfermedad. Es frecuente su utilización en el control del dolor local.. Aquí las dosis son más bajas y el tratamiento dura pocos días.

Otra modalidad es lLa radioterapia sincrónica (al mismo tiempo) o concomitante es aquella modalidad que se aplica junto con otro tratamiento, para aumentar sus efectos. La asociación más frecuente es con quimioterapia, aunque no es un tratamiento frecuente.

¿Y la radioterapia interna?

Se la conoce como braquiterapia, del griego “brachys”, que significa cerca. Es una modalidad de radioterapia en la que la fuente de radiación (en forma de semillas, cintas o alambres) se coloca en el cuerpo de la paciente, en el caso que nos ocupa, la mama.

En contraste con la radioterapia externa, que actúa desde fuera, a distancia del tumor, la braquiterapia precisa de la colocación de la fuente de radiación en contacto con el tumor, donde se localiza o localizaba (si se ha extirpado previamente). La braquiterapia solo afecta a una zona muy concreta. Por tanto, hay poco compromiso de los tejidos sanos situados más allá de la zona que queremos irradiar. Por ello, pueden administrarse dosis más elevadas de radiación con braquiterapia que con radiación externa, ya que esta es más difusa y peligrosa para los tejidos de alrededor. También es menor el tiempo que se precisa para aplicar una dosis suficiente con braquiterapia que con radioterapia externa.

INDICACIONES DE LA RADIOTERAPIA EN CM LOCALIZADO 

 ¿Qué lugar tiene la radioterapia en el tratamiento del CM localizado en la mama?

a) Antes de la cirugía. En primer lugar, la radioterapia puede disminuir el tamaño del tumor antes de la cirugía. En este caso, facilitaría el tratamiento conservador, al convertir en extirpables mediante tumorectomía a tumores de gran tamaño. No obstante, hoy en día, se prefiere para esta indicación la quimioterapia prequirúrgica o neoadyuvante.

b) Después de la mastectomía. Otra indicación de la radioterapia es la de destruir células cancerosas que hayan podido quedar detrás de la mama, en la pared del tórax o en la axila después de la cirugía. Esto se suele hacer cuando los tumores extirpados son grandes, más de 4 o 5 centímetros de diámetro o en la axila se han detectado más de 3 ganglios afectados. En estos casos, el riesgo de células residuales es mayor.

c) En el tratamiento conservador. Otra importantísima indicación imprescindible de la radioterapia es en el tratamiento conservador. Cuando solo se extirpa el tumor (tumorectomía), o un segmento de la mama (segmentectomía) o un cuadrante de la mama (cuadrantectomía), queda una porción mucho mayor de la mama sin tratamiento. Pues bien, los estudios estadísticos han demostrado que si no se hace radioterapia de toda la mama restante, el riesgo de que se reproduzca la enfermedad es cercano al 50%.

Por ello es inexcusable que tras la cirugía conservadora (tumorectomía, segmentectomía o cuadrantectomía), se aplique radioterapia, para destruir los probables focos de células cancerosas situadas más allá de la zona extirpada.

POSIBLES EFECTOS SECUNDARIOS DE LA RADIOTERAPIA EN EL TRATAMIENTO LOCAL

¿Qué puede suceder durante la radioterapia?

En primer lugar, destacar que, como la radioterapia es un tratamiento local, no suele producir muchos efectos generales. Por ejemplo, son poco frecuentes náuseas, vómitos ni caída del cabello. Pero la mayoría de pacientes experimentan fatiga, que puede aumentar conforme avanza el tratamiento. Y que suele desaparecer a los pocos meses de finalizado.

El efecto secundario más frecuente es la irritación de la piel (dermatitis). Muchas pacientes observan, en la zona donde reciben la radioterapia,   que la piel se enrojece, está seca y a veces con picores. Este efecto se presenta a las pocas semanas y puede durar bastante tiempo de concluida la radioterapia.

¿Qué puede hacerse para prevenir o mitigar la irritación de la piel?

Se recomienda usar agua y jabón suave y neutro, como el que aplicamos a los recién nacidos. No bañarse o ducharse con agua muy caliente ni dirigir directamente el chorro de la ducha a la zona que se irradia. Proteger siempre la piel del sol. No rasurar la zona afectada. No aplicar perfumes ni desodorantes.

La reacción recuerda, por lo general, al efecto del sol sobre la piel. Pueden formarse ampollas y presentarse zonas de descamación. Estas reacciones no impiden, por lo general,  continuar la radioterapia. Una vez finalizado el tratamiento, en unas semanas, la piel se irá normalizando.

¿Se pueden presentar otros efectos secundarios?

Por efecto de la radioterapia, toda la mama se puede inflamar, con lo que puede percibirse como  dolorosa y endurecida al tacto.

Tras la descamación de la piel, puede quedar toda la mama más oscura, efecto que desaparece por lo general de unos meses a un año).

Tengamos en cuenta que la radioterapia produce como una gran quemadura. Por esto no es de extrañar que muchas pacientes expliquen molestias dolorosas en la mama, que pueden persistir bastante tiempo.

Estas complicaciones son bastante frecuentes, por lo que veo. ¿Hay otros efectos secundarios más graves aunque sean quizás menos frecuentes?

Debemos explicar que la radioterapia sobre la región de la axila aumenta el riesgo de linfedema (véase en capítulo XVIII) y que algunas mujeres (15% de casos, si solo se irradia la mama; 3% cuando, además, se aplica radioterapia sobre la región por encima de la clavícula (supraclavicular) y 8,8% cuando se aplican conjuntamente radioterapia y quimioterapia) presentan una inflamación de la zona del pulmón (neumonitis) por debajo de la región de la mama que se está irradiando. Se caracteriza por fiebre de menos de 38º, alguna dificultad para respirar y tos. No suele observarse durante la radioterapia sino meses después de finalizada. Es de pronóstico favorable y responde bien a los corticoides.

Cuando se irradia la mama izquierda hay un cierto riesgo, que ha  disminuido con la introducción  de las modernas técnicas de irradiación, de producir toxicidad en el corazón por afectación del miocardio (músculo cardíaco). Por ello, durante la radioterapia, se deben vigilar las pacientes al respecto de esta complicación. En especial las fumadoras y aquellas que han recibido quimioterapia con adriamicina y/o taxanos, que también son cardiotóxicos (ver en el capítulo XII).

Existe el riesgo,  de que la radioterapia provoque un segundo tumor. En el capítulo VI nos hemos referido al problema de mujers jóvenes que reciiberon radioterapia soibre el tórax por enfermedad de Hodgkin. Algunas desarrollaron, al cabo de unos 20 años de promedio, CM en la mama. Nos remiitmos a lo allí dicho.

En el 0,9 por cada 1.000 casos de tratamiento conservador se puede presentar un angiosarcoma, en forma de cambios en la piel de aspecto rojo azulado con palpación de un tumor por debajo; puede tratarse de un solo nódulo o de varios. El pronóstico no es bueno, con una supervivencia media de 3 años. El tratamiento depende de su extensión. Se basa en mastectomía si es posible o la resección quirúrgica lo más amplia que se pueda. La quimioterapia no es efectiva.

REHABILITACIÓN

¿Ya debemos hablar de rehabilitación?

Finalizada cirugía y/o radioterapia se planteará si la paciente precisa o no tratamiento sistémico (véase en capítulos XI y XX). Pero entremedio hay un hecho muy importante y que no se puede dilatar: la rehabilitación física. Si bien la importancia del ejercicio físico la abordaremos más adelante, aquí nos concentraremos en el tema de la articulación del hombro.

Una vez superados los problemas inmediatos postoperatorios, los ejercicios de rehabilitación ya deben comenzar en el hospital. Los primeros movimientos deben ser suaves, activos si se puede o pasivos (incluso ayudados por la otra extremidad).

¿Cuales son estos movimientos?

Consisten en suaves flexiones y extensiones de la extremidad y de rotación hacia dentro y hacia afuera. También se flexionarán y extenderán codo y  muñeca, y se abrirán y cerrarán manos y dedos.

¿Y en el domicilio?

Ya en el domicilio, los ejercicios se intensifican poco a poco. Uno que nos ha dado excelentes resultados, es el de “subir escaleras”. Situada la paciente delante de una pared, sube la mano del lado no intervenido como si caminara hacia arriba con los dedos. Cuando llegue al máximo que le es posible, otra persona señala el nivel en la pared. Después se hace lo mismo con la mano del lado intervenido. Se marca y se observa la distancia entre ambas señales. La paciente ya sabe hasta donde tiene que llegar. Recomendamos que haga este ejercicio diez veces por la mañana, tarde y noche. Poco a poco, intente superar el nivel anterior pero sin que el ejercicio le duela. El dolor es el límite. Cuando esté en el nivel no baje el brazo de golpe, sino despacio, descienda por la pared con sus dedos. Ascender y descender.

¿Qué más puedo hacer?

Se pueden combinar otros muchos movimientos (exprimir una pelota de tenis con ambas manos; rotaciones de la extremidad, intentar llevar la mano a la nuca o cogerse ambas manos por detrás de la misma.

Un gran ejercicio es la natación, si puede y sabe practicarla. No solo es útil para la rehabilitación del hombro sino para la recuperación global. También es útil el tai-chi (vea en capítulo XVIII).

¿Son buenos los resultados?

En general, con esta estrategia se recupera la movilidad del hombro. Si pese a todo ello el hombro no acaba de recuperarse o se hace doloroso, acuda a un fisioterapeuta. Otras personas prefieren disponer de este especialista desde el principio.

LAS RECIDIVAS

El tema de la recidiva o reproducción de la enfermedad después del primer tratamiento local (haya sido mastectomía o tratamiento conservador) merece consideración aparte.

Si a pesar del tratamiento local  se reproduce la enfermedad, ¿hablamos de recidiva? Si es así, ¿puede definirme las posibles modalidades de recidiva tras el tratamiento local?

En efecto, cuando el CM local tratado reaparece la nueva situación se conoce como recidiva. Aunque el tratamiento ha ido dirigido a eliminar todas las células del CM, algunas han sobrevivido, se vuelven a multiplicar y retorna la enfermedad

¿Cuándo y cómo se puede presentar?

Puede suceder meses o años después de realizado el tratamiento local. Las que se presentan durante los 5 primeros años del diagnóstico las calificamos de recidivas tempranas y las que lo hacen más allá de los cinco años, tardías. El riesgo, aunque disminuye, se mantiene durante largos años

¿Son muy frecuentes?

La mayor frecuencia se da durante los dos años después del tratamiento local. Alrededor del 11% de tardías se presentan dentro de los diez años de finalizado el tratamiento local y 20% a los 15 años. Un factor pronóstico importante es l estadio inicial de la enfermedad. En efecto, presentan recidiva a los diez años el 7% de pacientes en estadio I; 11% con estadio II y 13% con estadio III. También es más frecuente la recidiva en mujeres con receptores hormonales positivos.

¿Qué modalidades hay de recidiva?

Hay tres posibles situaciones, según la reproducción del CM sea local, regional o a distancia. Son las siguientes:

Recidiva local. Algunas células cancerosas pueden haber permanecido en el lugar donde se localizó el primer CM y, con el tiempo, multiplicarse de nuevo. La recidiva puede producirse pues en el mismo lugar donde se diagnosticó el primer tumor o cerca del mismo. Calificamos a la primera de recidiva auténtica y a la segunda como recidiva en el margen o marginal.

¿Qué quiere decir “afectación de los bordes quirúrgicos”?

La presencia de células del CM en los límites de la extirpación quirúrgica es un hecho que en la década de los 80 del siglo 20 aún se observaba entre el 8 y el 19% de casos. Hoy en día, estos porcentajes han disminuido mucho, estando por debajo del 10% (entre 2% y 7%). Cuando se observa, hay que valorar si conviene o no realizar una reintervención, según la importancia de la afectación, la edad de la paciente y si tras la cirugía se va a proceder a radioterapia o no. Cuando se decide reintervenir se extripan con más amplitud los bordes hasta que el patólogo compruebe que no están afectados.

Continúe con la descripción de las recidivas

Si la recidiva se localiza en la misma mama pero en otra localización, puede tratarse de un segundo CM en la misma mama y no de una reproducción del primero

Se considera que tanto la recidiva auténtica como la de margen son debidas a fallo del primer tratamiento, no a una extensión del tumor. Incluso con la mastectomía, restan porciones de piel y de grasa mamaria, en las que es posible la recidiva.

Recidiva regional. Es una complicación más seria que la anterior ya que significa que el CM se ha extendido más allá, llegando a los ganglios de la axilas o a los músculos pectorales, o a la cadena mamaria interna (situada debajo del esternón y entre las costillas), a los ganglios situados por debajo o por encima de la clavícula o a los ganglios cervicales (del cuello).

Recidiva a distancia. Es lo que conocemos con el nombre de metástasis (pueden hallarse en el esqueleto, pulmones, hígado, medula de los huesos, cerebro y otros órganos).

¿Y su tratamiento?

Para seguir el orden de la exposición lo detallaremos en el capítulo XIV, donde comentaremos los tratamientos según estadios y situaciones evolutivas.

¿Puede concretar el porcentaje de recidivas según mastectomía o tratamiento conservador?

El porcentaje de recidivas ha disminuido con el tiempo, la progresiva disminución del tamaño del CM en el momento del diagnóstico y la mejoría en los tratamientos. En efecto, de 1980 a 1990, el porcentaje de recidiva local a los diez años del diagnóstico del CM oscilaba entre el 8 y el 19% de casos. A principios del siglo XXI el riesgo se hallaba alrededor del 10%. En la actualidad entre el 2 y el 7% El riesgo individual depende de una serie de factores: edad, estadio del CM en el momento del diagnóstico, susceptibilidad individual, modalidad del primer tratamiento local (mastectomía o tratamiento conservador) y factores de riesgo personales (obesidad, sedentarismo, etc).

Pero, ¿hay diferencias de riesgo de recidiva según el tipo de tratamiento local?

En algunas importantes publicaciones se ha comparado el riesgo para desarrollar recidivas locales o a distancia según la modalidad del primer tratamiento, fuera mastectomía o tratamiento conservador. Uno de las más destacadas se debe a la aportación de Voog y colaboradores, que estudiaron a 1772 mujeres con CM, 879 con tratamiento conservador y 893 con mastectomía radical modificada. Las siguieron durante 10 años. Observaron un porcentaje de recidivas del 10% y 9% respectivamente. Hubo 79 pacientes con recidiva local en el grupo de tratamiento conservador por 80 después de mastectomía Los factores de riesgo más importantes para la recidiva local fueron edad (inferior a 35 años) y fuerte componente intraductal observado en el estudio de los tumores al microscopio.

Factores de riesgo para la recidiva a distancia fueron la invasión de los vasos sanguíneos por células tumorales (con independencia del tipo de tratamiento efectuado); el tamaño del tumor (a mayor tamaño, más riesgo),  afectación de ganglios,  grado histológico 3,  edad inferior a 35 años y  afectación del margen quirúrgico (después del tratamiento conservador).

Podemos pues señalar que el riesgo de recidiva en conjunto es semejante con ambos tratamientos.

CIRUGÍA RECONSTRUCTIVA DE LA MAMA

Situación en la actualidad

¿Cual es el estado actual de la cirugía reconstructora de la mama?

La reconstrucción de la mama ha sido considerada como fundamental en la estrategia del tratamiento del CM. No obstante su importancia es menor en cuanto hoy en día ya que con el tratamiento conservador disminuye el porcentaje de mujeres que precisan una reconstrucción mamaria completa. Se ha dicho, y lo rubricamos, que la mejor reconstrucción mamaria es no hacerla (es decir, optar siempre que se pueda y esté indicado el tratamiento conservador).

Desde el punto de vista histórico señalar que los primeros intentos de reconstrucción mamaria los encontramos a finales del siglo XIX, pero sin que se popularizase ya que predominaban las enseñanzas del cirujano Halsted que estableció que la reconstrucción dificultaría o impediría el control local de la mama. Es a partir de 1970 cuando empiezan a desarrollarse las técnicas modernas. Un paso esencial fue la comprobación de que la reconstrucción mamaria no dificulta el control del CM.

La reconstrucción no sirve para tratar el cáncer, pero es muy útil para restablecer la apariencia de la mama después de la mastectomía con las ventajas personales y psicológicas que ello significa. La reconstrucción de la mama se puede realizar al mismo tiempo que la cirugía (reconstrucción inmediata) o más adelante (reconstrucción diferida). Los cirujanos utilizan implantes o tejidos de otras partes del cuerpo de la afectada.

¿Cómo deciden la mujer y su médico qué tipo de reconstrucción elegirán y cuándo la harán? La respuesta depende de las preferencias personales de la mujer y de los detalles de su situación clínica, tales como cuanta piel se ha extirpado y si debe recibir quimioterapia y/o radioterapia. La quimioterapia puede atrasar la reconstrucción hasta que esté concluida y la radioterapia condiciona la elasticidad de la piel.

Ante todo, hay que tener siempre en cuenta que la reconstrucción de la mama es un proceso complejo, con el que se consiguen resultados muy aceptables pero que no llegan a proporcionar una mama exacta que la propia de antes.

Sus objetivos fundamentales son restituir una mama de aspecto lo más natural posible, recuperar la armonía física alterada por la cirugía del CM y tratar de restablecer el equilibrio emocional de la mujer afecta (tabla 31).

El que se pueda practicar la reconstrucción de inmediato después de la mastectomía depende de varios factores (elección por parte de la persona,  estado emocional, expectativas,  estado de salud general, forma y tamaño de las mamas). También hay que tener en cuenta la disponibilidad quirúrgica porque realizar la reconstrucción inmediata alarga el tiempo de quirófano. La ventaja de este método es que evita la experiencia de tener una sola mama y una segunda intervención.

Por otra parte, hay varios métodos con los que realizar la reconstrucción. Es por ello fundamental que el cirujano plástico, integrado en el equipo de oncología, informe  de un modo amplio e inteligible a la persona, tanto de las ventajas e inconvenientes de hacerlo de inmediato,  de un modo diferido y de las diversas opciones.

Una mujer bien informada puede y debe hacer su elección, sobre la base de la opinión del médico.

Entonces ¿cuáles son las modalidades o métodos de reconstrucción mamaria fundamentales de hoy en día?
Hay dos de fundamentales: el primero, y más tradicional, es el que utiliza implantes, es decir, sustancias extrañas al organismo (materiales aloplásticos); el segundo se basa en el uso de tejidos del propio cuerpo de la persona (piel-grasa-musculatura), los llamados colgajos.

Explique, por favor, las posibilidades de los implantes.
A partir del año 1962 se dispuso en el mercado norteamericano de silicona, material útil para las mujeres que habían sido tratadas mediante mastectomía o con finalidades estéticas. Pero su utilización siempre se vió envuelta en una polémica sobre seguridad.

La silicona es un polímero (moléculas grandes o macromoléculas formadas por la unión de moléculas más pequeñas, denominadas monómeros) que no tiene olor ni color. Su componente principal es el silicio.

Los problemas más frecuentes descritos mediante su utilización son la ruptura o estallido de la prótesis y fugas de la sustancia, la contracción de la cápsula que la contiene y diversas reacciones (dolor, alergia, artritis, asma, fatiga crónica, fiebre, adelgazamiento, cefaleas, deformidad del pecho, hematoma, hemorragia). Muchas de estas reacciones se atribuyeron a la propia reacción del sistema defensivo (inmune) contra cualquier cuerpo extraño, en este caso, silicona.

También se polemizó sobre si la silicona podía ser causa de CM, en este caso en mujeres sin CM pero que la hubieran utilizado para aumentar el volumen de sus mamas.

No obstante, un importante estudio sueco en el que se siguió a unas 3.500 mujeres durante 37 años, no mostró aumento de la incidencia de CM entre las que habían recibido implantes de silicona. Pero este estudio fue puesto en duda. Una experta, Diana Zuckerman, del National Research Center for Women and Families, alertó en 2005 hacia la posible influencia que hubiera tenido en el estudio el hecho de estar financiado por un importante fabricante de implantes. Dicha experta aseguró que no hay consenso sobre la seguridad de los implantes de silicona. Esta y otras polémicas sobre la seguridad de la silicona propiciaron un estudio de la FDA (Administración Norteamericana de Alimentos y Medicamentos) para intentar establecer con objetividad dichos aspectos.

En el año 2006,  cuando  la FDA permitió el retorno al mercado de los implantes mamarios de gel de silicona,  solicitó a los fabricantes realizar estudios de seguimiento para saber más sobre el desempeño a largo plazo y la seguridad de dichos dispositivos. En junio de 2011 la FDA sigue su apoyo a la seguridad y  efectividad de estos implantes cuando se usan bien, pero plantea que las mujeres deben entender en su totalidad los riesgos antes de considerar su uso. El artículo completo se encuentra en la página online “Actualizaciones para el consumo de la FDA”  que contiene las últimas novedades sobre los productos regulados por este organismo administrativo. Son los siguientes:

1. Los implantes mamarios no duran toda la vida. A lo largo del tiempo aumenta la posibilidad de que se presenten complicaciones y que sea preciso quitar o sustituir los implantes previos. El seguimiento de los mismos es para toda la vida, mientras se lleven.
2. Las complicaciones más frecuentes son endurecimiento del área alrededor del implante (lo que se conoce como contractura capsular), necesidad de cirugía para la extracción del implante, desgaste o ruptura de la capa exterior (ruptura del implante), apariencia desigual de ambas mamas (asimetría), dolor e infección.
3. Los estudios realizados hasta la actualidad no indican que los implantes mamarios de gel de silicona causen cáncer, problemas reproductivos o enfermedades del tejido conjuntivo tal como artritis reumatoide. Sin embargo, ninguno de los estudios ha sido suficientemente grande o de larga duración para descartar por completo estas y otras complicaciones poco frecuentes.

Esta información debe ser conocida por las personas candidatas a reconstrucción, para que decidan con libertad si desean o no utilizar implantes de este material. Es cierto que las prótesis actuales de silicona contienen una sustancia más cohesiva, más compacta, con pocas fugas. Desde el año 2000, contienen varias capas de silicona y entre ellas hay sustancias antidifusoras del gel.

¿Y cómo se aplica la prótesis de silicona?

Antes de elegir la técnica más adecuada para cada paciente, hay que valorar el estado de la piel. Si la paciente no ha recibido radioterapia sobre la región mamaria, se puede aplicar el método del expansor de tejidos; si, por el contrario, ya ha sido tratada con radioterapia, preferiremos el método de los llamados colgajos, de los que hay dos modalidades.

El método del expansor

¿En que consiste el método de la expansión de tejidos?

Para llevarlo a cabo se precisan dos intervenciones, ambas bajo anestesia general. En la primera se coloca una prótesis llamada expansor, que puede ser hinchada a voluntad. El cirujano coloca la prótesis debajo de la piel o debajo del músculo pectoral mayor. Una vez colocada, el cirujano inyecta de inmediato suero salino fisiológico hasta una quinta parte del volumen total de la prótesis. Luego, ya en régimen ambulatorio, se inyecta el mismo suero de modo progresivo hasta que se consigue el volumen mamario adecuado para la persona en cuestión. No hay un número de sesiones prefijado, depende de la elasticidad individual de los tejidos. Al cabo de unos 3 a 6 meses se interviene de nuevo a la paciente, para dar forma definitiva a la mama en reconstrucción, extraer la prótesis y proceder a su sustitución por una de silicona. Ya hemos hablado de los posibles riesgos de la silicona.  A veces se producen dolores o molestias. Como complicaciones se han descrito problemas de retracción con la cápsula, infección y alteraciones del funcionamiento de la válvula del expansor.

¿Cuales son los resultados?

Por una parte, hay un aspecto que depende en exclusiva de la paciente, la calidad elástica de su piel. Es por ello que este método tiene una clara contraindicación, la de aquellas pacientes que antes han  recibido radioterapia sobre la zona mamaria. Recordar las precauciones y consideraciones con respecto a los implantes. Con frecuencia ambos mamas no resultan simétricas. Además con riesgo de endurecimiento de la cápsula que contiene la silicona.

Utilización de tejidos de la paciente

¿Y la reconstrucción mediante tejidos de la paciente?
Los tres métodos de reconstrucción de las mamas más comunes son el colgajo musculocutáneo del recto abdominal transverso (TRAM, por sus siglas en inglés), el colgajo de músculo dorsal ancho y el DIEP, que no utiliza musculatura.

El más conocido es el método llamado TRAM (de “transverse rectus abdominis muscle”), en el que se utiliza este músculo que se encuentra en la parte anterior y lateral  de la pared  del abdomen). Bajo anestesia general se traslada un colgajo con piel y grasa de este músculo al tórax. Por tanto, no introduce elementos extraños y permite una buena reconstrucción de la mama. La extirpación abdominal se aprovecha, si es necesario, para disminuir la grasa depositada en exceso. No es un procedimiento sencillo. En el abdomen, queda una cicatriz en la región inferior. Efectuada la intervención se suele implantar una prótesis de silicona, para asegurar el resultado estético y la forma y tamaño de la mama reconstruida.

Un inconveniente cierto del TRAM es que muchas mujeres desarrollan debilidad de la pared abdominal, donde se ha extirpado el colgajo. El contenido abdominal presiona sobre la debilitada pared, siendo causa de deformidades a veces problemáticas y que pueden precisar cirugía correctora (eventraciones).

Cabe añadir que si la paciente desea que se reconstruyera un nuevo pezón y areola, necesitará una segunda cirugía menor realizada más adelante.

¿Y el colgajo del dorsal ancho?

Para el colgajo del músculo dorsal ancho (es el músculo más grande, ancho y fuerte de todo el tronco, localizado posterior al brazo) con implante mamario, el cirujano modela como un túnel por debajo de la piel por el cual lo traslada en parte junto con la piel que le recubre a la parte anterior del tórax. Se suele colocar un implante de silicona bajo los músculos de la pared del tórax. Para la reconstrucción de pezón y areola también es precisa una segunda intervención posterior.

¿Qué problemas presenta esta técnica?

En general la paciente puede reintegrarse a su vida habitual al cabo de 4 a 6 semanas. El problema reside en que, a nivel estético, se notan diferencias con la piel de la otra mama. En efecto, la piel de la espalda es más gruesa y con frecuencia más oscura con lo que se perciben diferencias con la otra mama, tanto a la vista como al tacto. Recordar que, al utilizarse implante de silicona, hay que tener en cuenta las advertencias señaladas con respecto a implantes.

¿Hay una nueva técnica  que no utiliza músculos de la persona?

En efecto, la técnica más reciente de reconstrucción mamaria es la conocida por las siglas DIEP o Deep Inferior Epigastric Perforator, que podemos traducir por perforante de la epigástrica inferior profunda, en la que solo se utilizan  vasos sanguíneos, grasa y piel del abdomen de la paciente, sin músculo ni implante. Al no utilizar músculo se preserva su función e integridad.

El procedimiento de reconstrucción DIEP es muy complejo. Suelen precisarse entre 6 y 8 horas bajo anestesia general para practicarlo. Algunas pacientes no serán, por esta prolongada anestesia, candidatas al DIEP. Se precisa un cirujano plástico experto en microcirugía, hábil para disecar (extraer) los vasos sanguíneos del músculo y luego conectarlos sin dañarlos. Se realiza una disección mediante microcirugía de la piel y la grasa abdominal de la paciente. Esta grasa es muy parecida a la propia de la mama. Se lleva al tórax, en la zona de la mastectomía. Aquí tiene lugar la parte decisiva de la intervención, la unión de los vasos abdominales disecados a una arteria y a una vena, para que reciba  corriente sanguínea con normalidad.

La recuperación es rápida. Un hecho importante es que, al tratarse de tejidos propios de la paciente,  las mamas (ambas) tienen una evolución similar. Adelgazan y engordan a la vez y envejecen ambas según la evolución del organismo.

Reconstrucción inmediata

También me han hablado de la reconstrucción inmediata de la mama. ¿En qué consiste?

Se trata de efectuar alguno de los procedimientos hasta aquí descritos de forma simultánea a la extirpación parcial o total de la mama. Es una estrategia segura y no significa interferencia alguna con los posibles tratamientos posteriores (radioterapia, quimioterapia, hormonoterapia) si estuvieran indicados. De esta manera, al evitar el traumatismo psicológico de la amputación, la paciente no tiene apenas la sensación de haber perdido una mama. Evitamos también la fase de cicatrización de la mastectomía. En conjunto, la reconstrucción inmediata puede producir, tanto a nivel psicológico como emocional, un importante beneficio para la paciente.

Otras ventaja de la reconstrucción inmediata consiste en que el objetivo, la reconstrucción, se obtiene mediante una sola intervención (lo que significa menos anestesias y menos coste), aunque a veces haya que practicar, pasados algunos meses, alguna reintervención limitada para adecuar el efecto estético.

¿Todas las pacientes son candidatas a la reconstrucción inmediata?

La mayoría con afectación localizada en la mama no extensa (estadios I y II) y los carcinomas in situ. En cambio, en casos en los que la paciente precise radioterapia, y si se practica un método reconstructivo mediante implantes, podemos tener problemas.

¿Areola y pezón se reconstruyen junto con la mama?

No,  señalar que en todas las técnicas de reconstrucción descritas y una vez pasado un tiempo prudencial, se acomete su etapa final que es la reconstrucción de la areola mamaria y el pezón. Esta es una intervención sencilla que no suele exigir ingreso. Se practica con anestesia local.

 

TRATAMIENTOS SISTÉMICOS (I): HORMONOTERAPIA

La hormonoterapia, ¿es un tratamiento muy antigüo?

La hormonoterapia se inició cuando primero el doctor Beatson en el año 1896 y después el doctor Huggins en 1941,  demostraron el fenómeno de la hormonodependencia de algunos tumores, mediante el cual es posible bloquear temporal o definitivamente el crecimiento de un tumor con hormonas de sentido opuesto o antihormonas. En el caso del CM, una buena parte de casos son hormonodependientes.

¿Qué es la hormonoterapia?

Es un tratamiento eficaz en los tumores hormonodependientes. Se considera que un tumor es hormonodependiente cuando sus receptores hormonales son positivos (véase en el capítulo VII).

La hormonoterapia tienen dos modalidades: hormonoterapia aditiva o tratamiento hormonal mediante medicamentos y hormonoterapia ablativo cuando se anulan órganos productores de hormonas, mediante su extirpación, irradiación o con fármacos bloqueantes.

HORMONOTERAPIA ADITIVA

¿En que se basan los medicamentos de que disponemos en hormonoterapia aditiva?

En parte hemos hablado algo de estos medicamentos en el capítulo VI, en cuanto a su lugar en la prevención química del CM. Ahora vamos a completar lo concerniente a su uso terapéutico. Hay dos grandes grupos, los bloqueantes o inhibidores de los receptores hormonales (tamoxifeno y raloxifeno) y los inhibidores de la aromatasa (anastrazole, letrozole y exemestano).

Los estrógenos, hormonas  (ver en tabla 11.1.2) producidas por los ovarios, promueven el crecimiento de muchos cánceres de mama (se considera que alrededor del 50% de CM son hormodependientes).

Mediante la hormonoterapia se utilizan diversos medios para bloquear el efecto del estrógeno o disminuir sus niveles.

BLOQUEADORES DE LOS RECEPTORES HORMONALES

Disponemos de dos, tamoxifeno y raloxifeno. Hablemos, en primer lugar de tamoxifeno.

TAMOXIFENO

Es el medicamento más utilizado como antiestrógeno. Como se ha mencionado en el capítulo VI, diversos estudios muestran que el tamoxifeno puede disminuir las posibilidades de desarrollar CM en mujeres con alto riesgo de hacerlo, pero con indeseables efectos adversos. Pero aquí nos interesa, primero,  el lugar de este fármaco como adyuvante después del tratamiento local (cirugía y/o radioterapia) en mujeres con receptores hormonales positivos y riesgo objetivo estadístico de recaída y, segundo, su actividad en el tratamiento del CM con metástasis.

¿A que dosis y por cuanto tiempo se suele indicar el tamoxifeno?

Después de muchos estudios se ha visto que la dosis más efectiva es la de 20 miligramos/día durante 5 años, como tratamiento sistémico posquirúrgico. Si se trata de un caso metastásico, se mantienen esta dosis mientras el tumor responde (es decir, desaparece o se hace más pequeño o se estabiliza); pero si vuelve a crecer, es inefectivo y hay que cambiar de medicamento hormonal.

¿Cuáles son los efectos indeseables más frecuentes con tamoxifeno?

 Se han descrito en el capítulo VI. Recordemos que los más frecuentes son sofocaciones, aumento de peso, irregularidades menstruales (si usted  se halla cerca de la menopausia, tamoxifeno puede ,ayudar a adelantarla), sequedad vaginal, disminución de la libido, problemas en la circulación de la sangre (aumento de varices, tromboflebitis) y  mayor riesgo de desarrollar cáncer de útero.
¿Qué precauciones hay que tomar para prevenir en lo posible estos efectos secundarios?

No se pueden prescribir, desde luego, preparados de estrógenos para combatir las sofocaciones. A veces ayudan algunos sedantes, que hay que solicitar al médico. En cuanto al aumento de peso, seguir la dieta mediterránea y vigilar la báscula. Los problemas circulatorios pueden prevenirse, por lo menos los leves (varices), con ácido acetilsalicílico (aspirina), a dosis bajas.

En cuanto al riesgo de cáncer de útero, hay que acudir dos veces al año al ginecólogo. Con la revisión ginecológica se percibe si hay algún cambio sospechoso en la pared del útero. Si lo hay, se biopsia, para comprobar si se puede seguir o no el tratamiento.

¿Cuáles son los beneficios de tamoxifeno?

Con seguridad, el estudio más importante realizado para objetivar los beneficios de tamoxifeno comenzó hace más de 15 años. Se trató de un meta-análasis en el que se incluyeron a 80.000 mujeres, premenopáusicas y posmenopáusicas, con CM, receptores hormonales positivos. Dicho estudio ha confirmado que la administración de tamoxifeno adyuvante disminuye el riesgo de recidiva durante los cinco años del tratamiento y que el efecto positivo se mantiene, ya sin tamoxifeno,  los  diez siguientes, con tendencia a mantenerse cinco años más (hasta los 15 del diagnóstico). En efecto,  a los 15 años de haber iniciado el tratamiento el riesgo de recidiva y de mortalidad fue 30% menor en las que habían tomado tamoxifeno, comparadas con las que no lo recibieron. Al establecerse esta tendencia  hacia los 15 años, es de suponer que continuará más allá de este período.

Por su efectividad, se considera el tratamiento hormonal de elección en mujeres premenopáusicas. El problema reside en la necesidad de seguirlo durante 5 años y sus subsiguientes severos efectos secundarios, que  crean, como se ha dicho, una segunda enfermedad. Es una lástima que la industria farmacéutica no trabaje más en el diseño de fármacos igual o más efectivos que los que disponemos pero sin la necesidad de un uso tan prolongado y/o con mucha menor toxicidad. La cantidad y calidad de vida deben ir paralelas. La esperanza reside, como veremos más adelante en el progreso de las terapias dirigidas y quizás en las vacunas.

Aunque tamoxifeno también es efectivo en mujeres posmenopáusicas, veremos después que hoy en día se prefieren tratarlas con alguno de los llamados inhibidores de la aromatasa que son algo más efectivos y menos tóxicos.

RALOXIFENO

¿Es una alternativa a tamoxifeno?

De acción similar a tamoxifeno sobre los receptores hormonales tiene la ventaja de no aumentar el riesgo de cáncer de útero. Pero no se acepta como sustituto de tamoxifeno como tratamiento adyuvante o posquirúrgico en mujeres con CM localizado y extirpado. Tampoco se indica en mujeres con CM metastático (estadio IV).
INHIBIDORES DE LA AROMATASA

¿Con que otros medicamentos hormonales contamos en el tratamiento sistémico del CM?

Son efectivos los llamados inhibidores de la aromatasa, de los que hemos hablado en el capítulo VI. Aquí nos referiremos a su efecto terapéutico. Como se ha dicho, disminuyen los niveles de estrógenos en el cuerpo femenino. Para ello anulan la enzima aromatasa esencial en la transformación de los andrógenos en estrógeno. Al suprimir esta conversión (de andrógeno a estrógeno mediante la aromatasa) sus inhibidores bloquean la producción de estrógeno.

Pero, su capacidad de bloquear estrógenos, ¿es elevada?

En efecto. Los inhibidores de la aromatasa bloquean entre el 80 y el 90% de la producción de estrógenos en mujeres posmenopáusicas o en premenopáusicas a las que, por indicación terapéutica (ver más adelante), se han extirpado o anulado,  los ovarios.

¿Por qué no son efectivos en mujeres premenopáusicas que conservan la función de los ovarios?

Porque no actúan sobre los ovarios ni bloquean a los receptores hormonales. En las mujeres posmenopáusicas, los estrógenos solo se forman en el tejido graso, piel y músculo. En las mujeres premenopáusicas, la mayor formación de estrógenos proviene de los ovarios pero los inhibidores de aromatasa no pueden suprimir esta fuente de producción.

¿Son más efectivos en mujeres posmenopáusicas los inhibidores de aromatasa que tamoxifeno?

Ante todo señalar que la experiencia con inhibidores de la aromatasa es mucho más breve que con tamoxifeno, por lo que sus resultados, a medio y largo plazo pueden variar.

Pero hasta ahora los resultados obtenidos tienden a mostrar que son algo mejores en el tratamiento del CM avanzado y es probable que también lo sean como tratamiento adyuvante tras la cirugía en los casos iniciales.

Algunos efectos a corto plazo de los inhibidores de la aromatasa se parecen mucho a los efectos causados por  tamoxifeno y  raloxifeno: sofocaciones repentinas y  sequedad vaginal.  Dolores musculares y articulares así como de cabeza (cefaleas), ocurren con más frecuencia.

Por otra parte, los inhibidores de aromatasa no aumentan el riesgo de problemas con la coagulación sanguínea (formación de coágulos)  ni de cáncer de útero (ambas complicaciones propias de tamoxifeno) pero, en cambio, aumentan el de osteoporosis y fracturas óseas (cosa que no se observa con tamoxifeno ni con raloxifeno).

En resumen, diríamos que los datos disponibles apuntan a la indicación de un inhibidor de aromatasa en pacientes posmenopáusicas en lugar de tamoxifeno, con vigilancia, eso sí, del riesgo de osteoporosis y/o de fracturas.

¿Cuáles son los inhibidores de aromatasa disponibles para el tratamiento del CM?

En primer lugar, señalar que los inhibidores actuales los llamamos de segunda generación, porque la primera generación la constituyó la aminoglutetimida, fármaco no utilizado en la actualidad. Aminoglutetimida era efectiva, pero demasiado tóxica.

Los más utilizados en la actualidad son tres, anastrazole, letrozole y exemestano.

Diversos estudios han mostrado una eficacia semejante de anastrazole y letrozole y que su mejor indicación era en los casos resistentes a tamoxifeno. No obstante, algunos estudios hacen pensar que ambos pueden disputar el lugar a tamoxifeno como mejor medicamento hormonal en mujeres posmenopáusicas con CM. El más reciente, exemestano, muestra eficacia en este terreno y menos toxicidad.
ANASTRAZOLE

¿Puede explicarnos las características de anastrazole y sus posibles efectos secundarios? 

Como decíamos, anastrozol es un inhibidor de la aromatasa 200 veces más potente que aminoglutetimida, que disminuye los niveles totales de estrógeno en la mujer. A la dosis de 1 miligramo/día consigue la máxima inhibición de las aromatasas y supresión de estrógenos.

Anastrazole está aprobado para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con CM receptores positivos metastático y, también en mujeres posmenopáusicas, para el tratamiento adyuvante  después de la cirugía, en casos de CM inicial, localizado.

Suele ser bien tolerado. Puede producir sofocaciones, sequedad vaginal, dolor de cabeza y debilitamiento del cabello. Puede asociarse a alteraciones gastrointestinales (pérdida de apetito, náuseas, vómitos y diarrea). Durante las primeras semanas de tratamiento puede ocasionar hemorragia vaginal. Osteoporosis. Pocas veces, problemas de circulación de la sangre, tipo tromboembolias.

No aumenta el riesgo de cáncer de útero.
LETROZOLE

¿Y el Letrozole?

De los tres inhibidores de aromatasa, diversos estudios experimentales y clínicos, permiten deducir que letrozole  es el más potente inhibidor de aromatasa, con reducción del nivel de estrógenos circulantes en sangre más que anastrazole y exemestano.  Sin embargo, no se sabe  si esta mayor actividad se traslada en más efectividad. Está por ser demostrado. Hay que tener en cuenta que los ensayos clínicos realizados han comparado tamoxifeno con un inhibidor de aromatasa o con placebo, pero pocos ensayos han comparado un inhibidor de aromatasa con otro.

Letrozole está aprobado para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con CM y  receptores hormonales positivos, tanto en casos metastáticos como en pacientes con CM local avanzado, tras el tratamiento inicial.

Una indicación reciente de letrozole es la extensión del tratamiento adyuvante que se inicia con cinco años con tamoxifeno. A partir de este período de tiempo, algunos estudios parecen demostrar que añadir durante unos años letrozole mejora el pronóstico de las mujeres posmenopáusicas con CM receptores positivos.

En mujeres premenopáusicas se evalúan los resultados de la asociación de ovariectomÍa (extirpación quirúrgica de los ovarios) o su anulación mediante radioterapia, seguido de letrozole. Su dosis es de 2,5 miligramos/día.

Letrozole aumenta la posibilidad de osteoporosis, con mayor riesgo de fractura ósea. Si, en el momento de la prescripción usted ya padece osteoporosis, sería mejor pasar a tamoxifeno. Un efecto adverso a veces desagradable lo constituyen los posibles dolores articulares. Otros efectos secundarios son sofocaciones, náuseas, debilitamiento del cabello y fatiga. Es posible observar aumento del colesterol, náuseas y vómitos. También se dan dolor de cabeza,  sangrado vaginal las primeras semanas de tratamiento y aumento o pérdida de peso (según personas).

Otros efectos menos frecuentes son hinchazón de manos, pies tobillos o de la parte inferior de las piernas, estreñimiento, diarrea, insomnio, fiebre, tos, sequedad  y alergia en la piel (rash cutáneo).

No aumenta el riesgo de cáncer de útero

EXEMESTANO

¿Y el exemestano?

El exemestano es otro inhibidor de la aromatasa y en cuyos primeros estudios se observó su eficacia en el CM metastático.

En 2004 se publicaron los resultados de un ensayo clínico en el que se comparó exemestano con  tamoxifeno. Se incluyeron 4742 mujeres de 37 países, con CM localizado. Tras el tratamiento local se les indicó a todas las participantes, tamoxifeno durante 2 a 3 años. Entonces se randomizaron (ver en el capítulo XVIII, en el apartado Ensayos Clínicos), 2362 de estas pacientes a continuar con exemestano (25 mg/día oral) y las otras 2380 continuaron con tamoxifeno (20 mg/día oral).

A los 30 meses  se observaron mejores resultados en el grupo que había recibido examestano (menos reproducciones locales de la enfermedad, menos metástasis, menos CM en la segunda mama, y, lo más importante, que las pacientes que recibieron exemestano después de tamoxifeno, aumentaron en un 31% el porcentaje de supervivencia con respecto a las que siguieron con tamoxifeno). En cuanto a efectos secundarios adversos, en el grupo tamoxifeno hubo más hemorragias vaginales, tromboembolias y segundo cáncer. En el grupo exemestano hubo más dolores en articulaciones (artralgias), diarrea, alteraciones visuales y osteoporosis

Se considera que exemestano es un avance importante, ya que con una efectividad en principio mayor, tiene menos efectos secundarios que tamoxifeno. No aumenta la incidencia de cáncer de útero ni provoca problemas en la circulación de la sangre.

Elección de hormonoterapia en la mujer posmenopáusica

Una mujer posmenopáusica con CM a la que se indica tratamiento hormonal, ¿cúal debe elegir?

Si se trata de una mujer posmenopáusica con receptores hormonales positivos, los resultados actuales apuntan a que es mejor un inhibidor de  aromatasa que tamoxifeno. Al respecto se saben los resultados de un importante estudio, el BIG 1-98, que ha demostrado que el letrozole reduce más el riesgo de recidiva del CM y mejora la supervivencia comparado con tamoxifeno, ambos tomados durante cinco años después del tratamiento local.

En el estudio se incluyeron más de 8.000 mujeres posmenopáusicas con CM en estadios iniciales y con receptores hormonales positivos. Después de la cirugía las pacientes se randomizaron entre cuatro posibilidades:

* 5 años con letrozole; * 5 años con tamoxifeno; * 2 años con tamoxifeno seguidos por 3 años con letrozole y * 2 años con letrozole seguidos por 3 años con tamoxifeno.

Del estudio se dedujo que el primer grupo, * 5 años con letrozole, tuvo más intervalo o tiempo sin que el CM se reprodujera (es decir, supervivencia libre de enfermedad) y más supervivencia global (suma de la supervivencia conseguida por todas las pacientes en el estudio, sin enfermedad y con enfermedad). Por atraparte, los dos grupos de pacientes tratadas con la combinación de tamoxifeno y letrozole o la de letrozole-tamoxifeno, tuvieron resultados semejantes a las mujeres tratadas solo con letrozole.

Estos resultados apuntan a que el mejor tratamiento para una mujer posmenopáusica con CM y receptores hormonales positivos debe basarse en un inhibidor de la aromatasa.

No obstante cada persona es un caso individual en el que deben considerarse todos los factores, incluyendo los efectos secundarios de cada medicamento. También tenga en cuenta que el tratamiento elegido no lo es de un modo inexorable, sino que se puede cambiar en caso de que así lo sugieran los efectos secundarios.

PROGESTÁGENOS

¿Y los progestágenos?

Disminuyen los niveles o cantidades de estrógenos que circulan por la sangre. Ante se utilizaban cuando el tumor se hacía resistente al tamoxifeno, pero ahora, en mujeres posmenopáusicas o premenopáusicas con anulación de ovarios,  han sido sustituidos por los inhibidores de las aromatasas.

HORMONOTERAPIA ABLATIVA

¿Y la hormonoterapia ablativa? 

Se basa o bien en la extirpación quirúrgica de órganos endocrinos (ovarios), en su irradiación o en la anulación de su función mediante medicamentos, con el objetivo de disminuir de un modo drástico la cantidad de hormona femenina producida.

¿Aún se utiliza la extirpación de ovarios? 

Las mujeres premenopáusicas fabrican la mayor parte de estrógenos en los ovarios. Su anulación  se ha utilizado, en mujeres premenopáusicas con CM metastásico, receptores hormonales positivos o en la  prevención de la recidiva después del tratamiento local sobre la mama afectada.

En la actualidad, aunque la ovariectomía quirúrgica o la irradiación de los ovarios se practica en mujeres jóvenes con CM muy agresivo y resistente a los tratamientos habituales,  existe la opción de anularlos mediante radioterapia o con medicamentos que detengan, de un modo temporal, la producción de estrógenos por parte de los ovarios.

Los medicamentos más utilizados al respecto son  goselerina y  leuprolide.

Tanto goselerina como leuprolide indican al cerebro que impida que los ovarios produzcan estrógeno. Se suministran mediante inyecciones mensuales o trimestrales, varias veces. Como resultado de su efecto se reduce tamaño y función de los ovarios,  del útero y  glándulas mamarias. Las concentraciones de estrógeno y progesterona disminuyen a los niveles hormonales de la posmenopausia, dentro de las semanas 2 a 4 que siguen a la administración inicial. A las 4-8 semanas se presenta la detención del ciclo menstrual (amenorrea). Aunque el tiempo de recuperación no es el mismo en todas las mujeres, el hecho cierto es que los ovarios vuelven a su función normal cuando se suprime el tratamiento.

Una de las grandes ventajas de estos medicamentos con respecto a la extirpación de los ovarios, es que las mujeres que quieren tener hijos después del tratamiento por CM, no tienen problemas. No obstante, en cada caso y para la elección entre extirpación ovárica o tratamiento hormonal  convienen una profunda reflexión tras haber recibido, por parte del médico, la información adecuada

PREGUNTAS AL MÉDICO ANTES DE INICIAR HORMONOTERAPIA

En resumen, ¿qué debo preguntar a mi médico antes de iniciar el tratamiento hormonal?

El médico la informará sobre todos estos aspectos.  Tenga en cuenta que cada persona responde de una manera propia ante un medicamento.  Pero su protocolo no es algo inmutable. Siempre es posible cambiar a un tratamiento que tenga más beneficios o menos efectos secundarios. Cada caso hay que analizarlo por separado.

TRATAMIENTOS SISTÉMICOS. DESCRIPCIÓN, INDICACIONES Y EFECTOS SECUNDARIOS (II). QUIMIOTERAPIA

¿Qué entendemos por quimioterapia?

Es uno de los tratamientos del CM que se basa en la aplicación de medicamentos que alteran procesos vitales (ciclo celular y/o división celular, explicados antes) de la célula cancerosa. Por ello estos medicamentos se conocen como citostáticos o citotóxicos, ya que frenan la proliferación celular. La base de su acción se basa en las diferencias metabólicas entre las células normales y las cancerosas, que se multiplican a mayor velocidad.

Los citostáticos debilitan las células del CM, detienen su división  o las destruyen, tanto en la localización inicial en la mama como en otras que puedan haberse extendido más allá (metástasis).

¿Y como actúan estos medicamentos?

La mayoría actúan sobre la fase S o sobre la mitosis, en el momento de la división celular, y en otras  fases del cilco celular. Lo comentaremos cuando describamos, un poco más adelante, los más importantes en CM.

Uno de los problemas secundarios de la quimioterapia proviene de que algunas células normales (folículos del cabello, uñas, boca, tubo digestivo y médula ósea productora de sangre) también se dividen con rapidez, por lo que reciben los efectos negativos de los citostáticos. Esto explica su toxicidad.

MEDICAMENTOS

¿Qué medicamentos anticancerosos son efectivos en CM? 

Los siguientes: ciclofosfamida, derivados antraciclínicos (adriamicina o doxorubicina, doxorubicina liposomal pegilada y no pegilada, 5-epiadriamicina y mitoxantrona),  metotrexate, 5-Fluoruracilo y similares, taxanos (paclitaxel y doxetacel), eribulina, vinorelbina, gemcitabina, cisplatino y carboplatino. En otra línea, que comentaremos en el capítulo XIII, trastuzumab y otros anticuerpos monoclonales.

¿Puede describirlos uno a uno?

CICLOFOSFAMIDA

Sí. Comencemos por la ciclofosfamida, que pertenece al grupo de los llamados alquilantes. En el núcleo de la célula, establece puentes que unen los dos haces del DNA, con una unión tan sólida que impide la duplicación celular. Es efectiva tanto en grageas como intramuscular como vía intravenosa. Sus dosis son muy variables. Forma parte de pautas de poliquimioterapia (ver más adelante) efectivas, como CMF, FAC y otras. También se ha usado en la estrategia llamada de dosis altas de quimioterapia con autotransplante (véase más adelante).

Sus efectos secundarios más importantes son náuseas y vómitos, alopecia, leucopenia (disminución, por lo general transitoria de la cifra de glóbulos blancos), cistitis aguda (irritación de la vejiga urinaria y molestias al orinar, con micciones frecuentes y dolorosas o irritantes, a veces con sangre en la orina; para prevenirla es conveniente la ingesta abundante de líquidos),  amenorrea (detención de la menstruación), azoospermia (disminución del número de espermatocitos).

Sus dosis son muy variables. No tiene una dosis máxima limitante.

ADRIAMICINA

¿Y la adriamicina?

Es un antibiótico con propiedades antitumorales. Se aplica solo vía intravenosa. Forma parte de las pautas FAC y AC, muy utilizadas en CM. Está considerado como el fármaco más eficaz en CM, tanto solo como en combinación con otros medicamentos. A nivel internacional se la conmoce como doxorubicina, por lo que utilizaremos ambas denominaciones, en especial la segunda, doxorubina, al referirme a algunas variantes de este fármaco.

Sus efectos secundarios más destacados son alopecia, naúseas y vómitos, hipoplasia y aplasia medular (disminución o anulación de la producción de elementos de la sangre a nivel de la médula productora de sangre o mielopoyética de los huesos), estomatitis ulcerosa (irritación y úlceras en la mucosa de la boca y del tubo digestivo),  cambio de color de la orina, que puede ser de color rojo brillante durante 48 horas desde su administración., y toxicidad cardiaca. Se la ha relacionado con el llamado cerebro químico (ver más adelante).

La toxicidad cardiaca (miocarditis tóxica) es su principal problema limitante de dosis. Antes de utilizarlo se practica una ventriculografía isotópica sin esfuerzo (prueba que permite valorar la capacidad de contracción del ventrículo izquierdo del corazón). Si es normal, puede indicarse adriamicina. Hay que repetir con periodicidad la ventriculografía para asegurarse de que se mantiene dentro de la normalidad la función contráctil del ventrículo izquierdo.

También es útil la determinación periódica de los niveles de troponina 1 en sangre. Troponina es muy específica del corazón, por lo que, incluso pequeños aumentos indican algún daño cardíaco

Si se presentan problemas cardíacos, la paciente puede apreciar que su corazón late irregular, muy rápido o muy fuerte en el tórax.

Síntomas de problemas cardíacos son: dificultad al respirar, latidos rápidos o irregulares, tos, hinchazón de pies y de la parte inferior de las piernas, cansancio, mareo y fatiga.

Dado que la miocarditis tóxica es una complicación severa, hay que que prevenirla. Para ello nunca debe sobrepasarse la dosis total (es decir, sumando todas las aplicaciones) de 550 miligramos por metro cuadrado de superficie corporal de la paciente (se calcula mediante una tablas que combinan y relacionan peso y estatura).  Una advertencia, si la paciente ha recibido antes de la administración de adriamicina radioterapia sobre el área cardíaca (por ejemplo si se ha aplicado radioterapia tras una mastectomía) la dosis total de adriamicina no debe superar los 450 miligramos metro cuadrado, ya que la asociación de radioterapia sobre la mama y adriamicina aumenta el riesgo de miocarditis.De esta manera, el riesgo de cardiotoxicidad es mínimo.

¿Hay otros medicamentos parecidos a adriamicina también efectivos en CM? 

Sí, podemos citar la 5-epiadriamicina. Es muy semejante en efectividad a adriamicina y quizás  menos cardiotóxica. Como ventaja adicional es que permite aplicar dosis más altas que las de adriamicina (no obstante no se deben superar la dosis total de 900 milígramos/m2).

Otras variantes de adriamicina son doxorubicina liposomal pegilada y la no pegilada.

Ambas se basan en envolver la adriamicina en una cápsula grasa (denominada cápsula liposomal), lo que hace disminuir el riesgo de daño cardíaco.

La doxorubicina liposomal pegilada significa que, además de liposomal, la doxorubicina está unida a un compuesto que la hace más estable y eficaz. El problema es que la pegilación hace que la doxorubina sea más tóxica, en especial con la producción del síndrome palmoplantar, que se presenta si pequeñas cantidades del citostático salen fuera de los pequeños capilares sanguíneos, en manos y pies. Esto causa dolor, con frecuencia severo, y que dificulta el funcionamiento de las manos y la deambulación.

Para intentar mantener el buen efecto liposomal y evitar el síndrome palmoplantar, se investigó y produjo una nueva variante de doxorubina, en este caso no pegilada y que ya se usa.

Es muy importante tener en cuenta que la doxorubicina liposomal no tiene tanto riesgo cardíaco como la adriamicina no liposomal y que produce menos alopecia.. Es una buena alternativa a la adriamicina tradicional. Tiene una indicación ya aceptada en mujeres con CM metastático, asociada a ciclofosfamidea.

Por último,otro medicamento de este grupo es la mitoxantrona, de estructura similar a adriamicina, también cardiotóxica y de la que no deben superarse los 160 milígramos /m2 como dosis máxima.

METOTREXATE

 ¿Qué puede decirnos del metotrexate? 

Forma parte del grupo de los antimetabolitos, o sustancias de estructura muy parecida a los metabolitos normales que la célula utiliza para su funcionamiento y división celular. En los antimetabolitos se introducen algunos cambios que engañan a la célula, que los utiliza y muere. El metotrexate es muy similar en su estructura al ácido folínico, que la célula precisa en la fase S o de síntesis de ADN. Al utilizar el metotrexate, la célula entra en lo que se denomina síntesis letal, y muere.

Se suele aplicar vía endovenosa, aunque también  vía oral o intramuscular. Forma parte de la pauta CMF.  

Sus principales efectos secundarios son estomatitis ulceronecrótica (irritación de la mucosa de la boca y del tubo digestivo, con posible formación de úlceras, que pueden llegar a ser graves), hipoplasia mielopoyética, fibrosis (endurecimiento) bronquial, toxicidad del riñón y del hígado. También puede producir fotosensibilización, por lo que conviene evitar el sol durante su tratamiento. Se le ha relacionado con el llamamdo cerebro químico (ver más adelante)

Su dosis es muy variable. En poliquimioterapia, suele oscilar entre 40 y 60 miligramos por metro cuadrado. 

FLUORURACILO Y DERIVADOS

Pasemos al 5-Fluoruracilo

Más conocido como 5 FU, forma parte del grupo de los antimetabolitos. El 5 Fu es un análogo del uracilo, también esencial para la célula. Se aplica por la vena. Forma parte de las pautas CMF y FAC.

Como efectos secundarios destacan náuseas y vómitos, diarreas, hipoplasia mielopoyética, alopecia e hiperpigmentación de la piel en las venas donde se aplica. Ello sucede porque el 5-fluoruracilo fotosensibiliza, por lo que para que este efecto no se produzca en las venas donde se aplica, se tapa toda la extremidad  En caso contrario, las venas pueden aparecer negruzcas, por efecto de la fotosensibilización. También se le implica en el llamado cerebro químico (véase más abajo)

Cuando se aplica solo, la dosis es de 15 miligramos por kilo y día, durante cinco días. Asociado a otros medicamentos anticancerosos, se utiliza a dosis que varían entre 400 y 600 miligramos metro cuadrado.

También se dispone de medicamentos similares vía oral, como tegafur y ftorafur (combinación de tegafur y 5 fluoruracilo) y, más reciente, capecitabina.

Capecitabina es efectiva vía oral, en pacientes con CM y metástasis. De hecho, no constituye una novedad, en cuanto su mecanismo de acción en la célula del tumor es similar al del 5-Fluoruracilo. Sus efectos secundarios son también semejantes.

Su administración oral tampoco es novedosa, ya que desde hace muchos años se dispone de los de 5-Fluoruracilo ya citados (tegafur y ftorafur), también efectivos por vía oral.

Una nueva indicación de capecitabina es asociada a lapatinib en pacientes con CM HER2 neu positivo resistentes a trastuzumab

TAXANOS

¿Es cierto que de un árbol, el tejo o taxus brevifolia, se han obtenido medicamentos anticancerosos?

Es sabido que árboles y plantas en general son una de las grandes fuentes de obtención de medicamentos anticancerosos.

El primer medicamento anticanceroso obtenido del tejo fue el paclitaxel, que interfiere la división celular y  las actividades normales de la célula en las que participan un microcorpúsculos, los microtúbulos. Paclitaxel hace que estos microtúbulos no puedan separarse durante la división celular, con lo que impide su multiplicación.

Paclitaxel ha demostrado efectividad en CM, tanto metastásico como en quimioterapia adyuvante. En esta indicación, se considera hoy en día que una de lasa pautas más eficaces en mujeres con axila positiva o con receptores negativos, es aplicar cuatro ciclos de FAC seguidos de cuatro de paclitaxel. También es efectivo en pacientes con CM que, tratadas con pautas basadas en adriamicina han presentado resistencia (es decir, falta de respuesta) a este medicamento.

Sus efectos indeseables más destacados consisten en disminución de actividad de la médula ósea productora de sangre o mielodepresión, con posible disminución de glóbulos blancos, plaquetas y glóbulos rojos; alopecia (caída temporal del cabello) y alteración de mucosas (mucositis)

Los taxanos pueden ocasionar además reacciones alérgicas al iniciar su aplicación. Por ello, antes de empezar, la paciente recibe una serie de medicamentos antialérgicos y corticoides que las evitan. Otro problema, este más severo porque no se ha conseguido aún prevenirlo, es la neuropatía periférica. Esta se manifiesta por parestesias (como pequeñas descargas eléctricas en las puntas de los dedos que se pueden acompañar de cierta dificultad en realizar movimientos muy precisos, como, por ejemplo, contar monedas), en manos y pies. Puede acompañarse de dificultad al andar.   Mejoran con algunos antidepresivos y benzodiapinas, que en todo caso, su médico las prescribirá si lo cree conveniente.

¿Y el docetaxel?

Es otro taxano, parecido al anterior, que también es efectivo en CM. Sus indicaciones, efectividad y efectos adversos son similares al otro taxano.

ERIBULINA

¿Hay un nuevo medicamento japonés obtenido de una esponja marina?

En efecto, se trata de la eribulina mesilato, que se aisló de la esponja japonesa Halicondria okadai y después de otras esponjas de la familia Axinella. Su mecanismo de acción es semejante al de los taxanos ya que, como estos, también bloquea la separación de los microtúbulos e impide la división celular. En noviembre del 2010 eribulina fue aprobada por la FDA norteamericana, para tratar pacientes con CM metastásico, que hubieran recibido con anterioridad al menos dos modalidades de quimioterapia (en las que se hubiera incluido una antracicilina tipo adriamicina y un taxano, tipo paclitaxel o docetaxel).

El estudio clínico de eribulina llamado EMBRACE mostró que puede tener un lugar en pacientes que ya no respondan a otros tratamientos. Con eribulina las pacientes mostraron una supervivencia global superior en dos meses a las pacientes sin eribulina. Las respuestas positivas se observaron tanto en pacientes con receptores positivos como negativos, HER 2 positivos o negativos; con afectación de una o varias localizaciones metastáticas, fueran en hígado, pulmón, cerebro o esqueleto.

Los efectos secundarios de eribulina incluyeron alopecia, neuropatía periférica, disminución de leucocitos y fiebre. En el 25% de mujeres tratadas estos efectos fueron importantes y tuvieron que detener el tratamiento.

 VINORELBINA

¿Y vinorelbina?

Se obtuvo de una planta ornamental, Vinca rosea, de la que también proceden otros dos medicamentos activos en otros cánceres (vincristina y vimblastina). Asociada a ptorafur, es efectiva en CM metastatizado. Sus principales efectos secundarios son disminución de leucocitos y/o de plaquetas, náuseas y/o vómitos y disfunción del hígado
GEMCITABINA

Es un antimetabolito (como metotrexate o 5-Fluoruracilo).Bloquea las células en la fase S y ha demostrado cierta actividad en CM, por lo que forma parte de algunas pautas en estadios IV resistentes. Es de aplicación intravenosa.Sus efectos secundarios más frecuentes son cansancio, anemia, leucopenia, náuseas, debilidad del cabello, diarrea y amenorrea.

OTROS MEDICAMENTOS

¿Qué utilidad tienen en CM Cisplatino y carboplatino?
Pertenecen, como la ciclofosfamida, al grupo de alquilantes. Aplicados solos, no son muy eficaces en CM. Pero si que se han utilizado en la estrategia denominada de dosis altas de quimioterapia con autotransplante.

¿Hay muchas pautas que combinen diversos citostáticos?

Son muy numerosas. Se utilizan según normas de eficacia previa establecidas. En casos de resistencias se cambia de pauta.

Antes de iniciar la quimioterapia, ¿Me podría resumir las preguntas que debo hacer a mi oncólogo?

Partamos de la base de que él o ella la informarán de un modo adecuado, lo que no obsta para que usted tenga un a modo de recordatorio.

TOXICIDAD GENERAL DE LA QUIMIOTERAPIA ANTITUMORAL

Creo que sería conveniente hablar un poco más, o de un modo más general, de la toxicidad  de los citostáticos y como enfrentarse a ella

Al describir los diferentes citostáticos hemos señalado problemas agudos y crónicos. Atendamos con mayor amplitud en este apartado los principales problemas generales que pueden surgir en la aplicación de quimioterapia, junto con consejos de cómo afrontarlos.

¿Qué precauciones hay que tomar antes de iniciar un tratamiento con quimioterapia?

En primer lugar, analizar con cuidado la pauta de quimioterapia que corresponde a la situación clínica de cada paciente en particular. Conocer su toxicidad, comprenderla y, si es el caso, aceptarla o preguntar por otra que no conlleve los problemas que quizás usted no quiere afrontar.

De acuerdo. Una vez acepotado el tratamiento, ¿Qué exploraciones me van a solicitar?

Ante todo,  un aspecto esencial. Los análisis periódicos de sangre que deben efectuarse a las pacientes, antes de iniciar el tratamiento y de las sucesivas pautas de quimioterapia. Recordemos que los citostáticos destruyen en mayor grado las células cancerosas que las normales, pero también afectan de estas a las de rápido crecimiento. Después valoraremos las funciones vitales (en especial la del hígado y  riñón) en relación a la quimioterapia.

Luego analizaremos otras posibles repercusiones generales de los citostáticos.

¿Cómo se controla la sangre?

CONTROLES SANGUÍNEOS

Antes de cada quimioterapia se analizan las cifras de hematíes, leucocitos y plaquetas. Las tres series son esenciales para mantener el equilibrio del organismo. Los hematíes o glóbulos rojos, transportan el oxígeno a todas partes, los leucocitos, o glóbulos blancos, son esenciales para defendernos de los microorganismos y las infecciones y las plaquetas son elementos básicos en el proceso de la coagulación de la sangre.

Ya que los citostáticos van a producir descensos en sus cifras, debemos asegurarnos, antes de aplicarla, que las cifras de las tres series están dentro de los límites que se consideran normales. Los elementos que más pronto se afectan con la quimioterapia son leucocitos y plaquetas.

Para aplicar la dosis 100% prevista de una pauta de quimioterapia, los leucocitos deben superar los 4.000 elementos por milímetro cúbico y en la fórmula de las distintas familias de estas células, el conjunto de los llamados neutrófilos segmentados (que nos defienden de las infecciones), debe superior al 50% del total de leucocitos. Si no es así, o no se aplica la quimioterapia el día previsto, o se da a dosis más bajas. Si se ha decidido aplazarla, se esperará hasta la recuperación de las cifras normales de glóbulos blancos. Lo contrario sería exponerse al desarrollo de infecciones, que pueden ser graves.

Con las plaquetas sucede algo parecido. Antes de iniciar la quimioterapia, deben contarse como mínimo 100.000 por milímetro cúbico. Pero además, no debe haber hemorragias de ningún tipo. Hay que tener en cuenta que de  las plaquetas no solo importa su número sino también su función. Hay personas con muchas plaquetas pero que no funcionan bien y tienen problemas de hemorragias. Otras personas, por el contrario, tienen pocas plaquetas, funcionan bien y no sangran.

En cuanto a los hematíes, su déficit o anemia es una complicación que de presentarse, altera la calidad de vida de las pacientes. No es muy frecuente en quimioterapia del CM, siéndolo más en pacientes con M1 óseas

¿Cómo se controla la toxicidad hematológica?

Debemos atender a tres posibles problemas: anemia, leucopenia y plaquetopenia.

En cuanto a la anemia, hasta que se dispuso de la epoetina, era tratada con transfusiones de sangre total o de concentrados de hematíes. A partir de la década de los 90 se obtuvo epoetina, que disminuyó y sustituyó a las transfusiones. Hay un acuerdo general en utilizar epoetina (EPO) si la hemoglobina baja a 10 gramos por decilitro o menos. La epoetina aumenta la hemoglobina y disminuye la necesidad de transfusiones de sangre o de hematíes.

¿Y la leucopenia?

Los leucocitos se producen en la parte hemopoyética de la médula de los huesos. Su misión esencial es la de combatir las infecciones. En esta misión, y dentro de la familia de leucoitos, los más importantes son los granulocitos.

Si durante la quimioterapia se presenta una leucopenia (disminución significativa del número de leucocitos) y según su importancia y duración, es posible que su médico decida suspender la quimioterapia hasta que se recuperen o bien, administrarle unos medicamentos que estimulan la formación de leucocitos.

Son los factores estimulantes de la formación de colonias de granulocitos (CFS). Para su uso se han establecido unas indicaciones concretas.

¿Cuándo están indicados los CFS?

En primer lugar, junto con la quimioterapia, en plan preventivo de la posible leucopenia, cuando se sabe que el tratamiento quimioterápico en cuestión produce granulocitopenia (descenso peligroso de granulocitos con riesgo de infección con fiebre) en más del 20% de casos.

En segundo lugar, si el riesgo de granulocitopenia (neutropenia) puede comprometer un parámetro esencial para la efectividad de la quimioterapia como es la de la densidad de dosis (véase más adelante, en este mismo capítulo).

En tercer lugar, la administración profiláctica de CFS en pacientes que en el tratamiento inmediato anterior con quimioterapia hubieran desarrollado granulocitopenia febril. Se acepta si también  pudiera estar comprometida la densidad de dosis.

¿Debo tomar alguna precaución si tengo leucopenia aunque no sea grave?

Le recomendaría, si fuera el caso, adoptar las siguientes medidas:

*Lo más importante, lávese con frecuencia las manos, usted y los suyos, familiares y amigos con los que contacte.

*En los períodos estacionales en los que la gripe aumenta, evite los sitios donde se acumule gente. A través de tos y estornudos se diseminan los gérmenes con facilidad.

*Evite maniobras dentales puesto que pequeños cortes facilitan la infección.

*Prevéngase en lo posible de cortes y arañazos en las manos. Siempre que haya riesgo, utilice guantes. Cuidado al cortarse las uñas o al hacerse la manicura y también siempre que utilice tijeras o cuchillos.

*Precaución con granos y otras lesiones de la piel. No los manipule.

Por último, ¿qué hacer ante una disminución de plaquetas?

La transfusión de plaquetas es el medio más utilizado en quimioterapia oncológica.

También se ha iniciado el uso de trombopoyetina para intentar disminuir el número de transfusiones de plaquetas.

¿Qué es la trombopoyetina?

La célula precursora o anterior a la plaqueta es el megacariocito. La trombopoyetina estimula la maduración de los megacariocitos y su transformación en plaquetas. Una forma de trombopoyetina conseguida en el laboratorio se llama trombopoyetina humana recombinante y trombopoyetina rHu. También se la conoce como TPO. En la actualidad está aprobada en USA una trombopoyetina para la prevención de la plaquetopenia (disminución severa del número de plaquetas y riesgo de hemorragias). En diversos estudios se observó que conseguía disminuir el número de transfusiones de plaquetas.

¿Y el funcionamiento de hígado y riñón?

FUNCIONES HEPÁTICA Y RENAL

Los citostáticos deben llegar a la célula del organismo. Pero una vez ejercida su acción destructiva o inhibidora, el resto del fármaco debe ser eliminado con prontitud del organismo. Caso contrario, se acumularía y provocaría una toxicidad progresiva.

La eliminación básica es por  hígado y riñón. Por ello, antes de iniciar la quimioterapia,  debemos asegurarnos de que el hígado está capacitado para eliminar el exceso de medicamento, igual que el riñón.

Para objetivarlo se solicitan antes de cada tratamiento pruebas hepáticas (GOT, GPT, GGT y bilirrubina)  y renales (urea y creatinina), que deben estar dentro de los límites normales.

Los citostáticos, ¿solo se eliminan por hígado y riñón?

No, algunos se eliminan en parte con el sudor mientras otros se eliminan, también en parte, con la respiración.

NÁUSEAS Y VÓMITOS

De presentación aguda destacan, en primer lugar, las náuseas y vómitos. La mayoría de quimioterápicos irritan la mucosa del estómago y los centros del vómito. Por suerte, ha habido un gran progreso en el tratamiento de esta complicación, en especial de los vómitos.

Según dicen, hoy en día  con la quimioterapia, poco se vomita.

Hay varios medicamentos efectivos. Se suele iniciar por una combinación de metoclopramida,  asociada a corticoides o a otros medicamentos (tietilperazina, clorpromazina). Pero el tratamiento hoy estándar se basa en unos medicamentos que inhiben la serotonina. La serotonina es una sustancia que se produce en el sistema nervioso central (cerebro) y en el tubo digestivo. Con la quimioterapia aumenta su producción y esta es la causa principal de los vómitos. Pues bien, se han conseguido una serie de medicamentos que la inhiben y de esta manera se controlan los vómitos. Antes de estos fármacos anti-serotonina, más del 80% de pacientes tenían severos vómitos bajo los efectos de la mayoría de medicamentos quimioterápicos. Hoy son minoría los pacientes que los experimentan. Estos fármacos son muy eficaces contra los vómitos, a veces también contra las náuseas. Además, producen pocos problemas secundarios. Se pueden dar vía oral o intravenosa.

¿Cuales son los más utilizados?

Hay tres: ondansetrón, granisetrón y tropisetrón,  los tres, potentes inhibidores de la serotonina.  Hay otro medicamento importante, el aprepitant, pero este se emplea cuando hay vómitos diferidos, es decir, los que se presentan a las 24 horas de aplicada la quimioterapia.

El aprepitant pertenece a una clase de medicamentos que son antagonistas (inhiben o controlan) unas sustancias llamadas P. Estas actúan sobre un receptor denominado neurocinina 1 (NK1), situada en el cerebro y de gran importancia en la regulación del vómito. El aprepitant se utiliza en dos situaciones: a) combinado con uno de los tres inhibidores de la serotonina señalados antes, cuando se trata de tratamientos con una capacidad prevista de causar vómitos intensos; b) o bien, aprepitant solo cuando, en personas tratadas con un inhibidor de la serotonia, los vómitos se presentan más allá de las 24 horas de la quimioterapia.  El aprepitant se da siempre por vía oral.

¿Es cierto que son mucho más difíciles de controlar las náuseas que los vómitos?

Cierto. Mientras que los vómitos son, hoy en día, bastante controlables, no sucede igual con las náuseas. Para intentarlo,  se recurre a diversos medios.

Por ejemplo, el gengibre en la dieta de las pacientes, disminuye el riesgo de náuseas. El Instituto Nacional del Cáncer Norteamericano estudió a 644 pacientes, la mayoría con CM, sometidos a quimioterapia. Este estudio demostró que una dosis diaria entre medio a un gramo diario de gengibre (equivalente a una cuarta parte o media cucharadita de gengibre en polvo), reduce en un 40% las náuseas. Se desconocen las causas de este efecto beneficioso pero sí que se sabe que el gengibre tiene un gran poder antiinflamatorio sobre el tubo digestivo.

Otro estudio se realizó con un inhibidor de la serotonina de los citados,  asociado a un corticoide (generalmente dexametasona) y un nuevo medicamento (mesilato casopitant o MC). En el grupo de pacientes que recibió estos tres medicamentos, entre el 80 y el 86% de pacientes no tuvieron ni náuseas ni vómitos.

Por último, destacar que se comienza a aceptar oficialmente algo sabido desde hace muchos años: que  derivados del Cannabis son muy efectivos en el control de las naúseas por quimioterapia.. Mediante su uso controlado, una tercera parte de pacientes estudiadas dejan de tener náuseas y  a un 67% les disminuyen intensidad y  duración de las mismas.

Bien, veo que se abren muchas posibilidades en el tratamiento de las náuseas por quimioterapia. ¿Hay que hacer alguna dieta especial durante la quimioterapia.

Una norma general que da buenos resultados es no influir en exceso en la dieta que elija por su cuenta la paciente. Los familiares, y es bastante lógico, cuando observan que su esposa, hija u otro tipo de familiar directo vomita, temen de inmediato por su estado nutritivo. Es absurdo ya que no pasa nada grave si una persona está un día, dos días, sin comer o comer menos de lo  habitual. En cambio, la excesiva insistencia, el ofrecer platos diversos, uno detrás de otro, a la paciente, no hacen más que agravar el problema. Por tanto, la primera norma es la de tranquilidad. La paciente tiene derecho a comer o a no comer, si no lo desea. Una recomendación que suele tener éxito es la de decir a los familiares que traten a la paciente como si estuviera embarazada, es decir, que coma a capricho, cuando quiera y lo que quiera.

Aparte de esto, recomendamos: a) Mejor comer en poca cantidad cada dos o tres horas que comer mucho en las horas habituales. b) Cuidado con los líquidos, mejor separados de las comidas. Son efectivas las bebidas con cola u otras con gas. c) Ingerir galletas algo saladas, tipo aperitivo. d) Con frecuencia las pacientes experimentan un enorme rechazo a ciertos olores de algunos alimentos (entonces hay que evitar que se utilicen en el hogar) o de algunos medicamentos que también hay que evitar. e) Y, en especial, mucha paciencia y tranquilidad.

Hemos hablado de dos tipos de vómitos, los inmediatos y los tardíos. Pero tengo entendido que hay personas que tienen náuseas o  vomitan ya antes de la quimioterapia. ¿Es cierto?

Sí, se trata de las llamadas náuseas y/o vómitos anticipatorios (ver capítulo XV). No es un fenómeno poco frecuente. Una tercera parte de las pacientes presentan náuseas anticipatorios y un 11%, vómitos anticipatorios. Los inhibidores de la serotonina, tan eficaces en la prevención de los vómitos después de la quimioterapia lo son muy poco cuando el problema es anticipatorio.

¿Y como se explica este fenómeno?

No hay más remedio que recurrir a las teorías de Pavlov, el investigador ruso que demostró que era posible condicionar a un perro a responder a  determinados estímulos. Los primeros tratamientos con quimioterapia condicionan a veces a las pacientes. Estos relacionan la quimioterapia con una serie de factores en el ambiente (olores, el médico, la enfermera, el hospital de día) y se condicionan por los mismos.

Ya que los medicamentos antivómito no controlan el vómito anticipatorio se han intentado una serie de procedimientos para  combatirlos. Entre ellos destacan el relajamiento muscular, la hipnosis, la distracción mediante proyecciones, etc. Pero es un serio problema, muy difícil de controlar. Algunas de estas medidas se comentan en el apartado dedicado a Medicina Complementaria (ver capítulo XVIII).

ALOPECIA

Es un hecho muy conocido que los quimioterápicos suelen producir caída del cabello. ¿Se ha progresado al respecto?

Muy poco, por no decir nada. La mayoría de estos medicamentos frenan el normal crecimiento de las células de la raíz del cabello. Esto es así desde el principio de la quimioterapia, hace más de 50 años, sigue y quizás seguirá igual. No se investigan aspectos como este, vitales para la calidad de vida de la mujeres con CM.

 

¿Qué recomiendan a las mujeres antes de la quimioterapia?

Sin mucha convicción, recomendamos que la mujer se corte el cabello lo más corto posible, que lo lave con precaución (agua tibia, champú neutro frotándolo con la punta de los dedos, con suavidad. Porque la quimioterapia fragiliza el cabello, como de cristal y si se moviliza con brusquedad, se rompe. Tampoco hay que hacer exhibiciones como estirarse pequeños mechones de cabello para cerciorar a los demás de que es cierto, que el cabello cae. Así solo se consigue acelerarlo en las zonas en las que se arranca.

Pero ante citostáticos como adriamicina, taxol, ciclofosfamida, es decir, los más frecuentes en CM, hay poco que hacer: a la mayoría de mujeres se les produce una alopecia general o parcial.

¿Cuándo comienza caer el cabello?

Por lo general, a partir de las tres o cuatro semanas de la primera dosis y  en progresivo aumento. Luego, por suerte, se recupera siempre. A veces ya se inicia la recuperación durante las últimas aplicaciones de quimioterapia. Tenga en cuenta que a veces cambia de color o de forma (personas con el pelo antes liso que ahora lo tienen rizado o al revés).

¿Y las pelucas?

Depende de los deseos de cada mujer y como se sienta mejor. Muchas mujeres hoy en día prefieren un pañuelo o incluso cortarse el cabello casi al cero y no disimular el problema.

Otras prefieren recurrir a una peluca. En este caso, debe acudirse al experto antes de que se inicie la quimioterapia, para que la imitación sea lo más perfecta posible.

CANSANCIO

He oído comentar que la quimioterapia suele producir cansancio

El cansancio, fatiga o astenia es muy frecuente con quimioterapia y  con radioterapia. Puede ser debido a muchos factores.

En primer lugar, la paciente aún vive el traumatismo psicológico del diagnóstico y del tratamiento inicial, en la mayoría, quirúrgico. Muchas veces, quizás no recuperada del todo, ya entra en un nuevo tratamiento. También puede influir la interrupción del patrón normal de sueño propio. Lo condicionan el estrés ante el diagnóstico y la palabra tabú quimioterapia. También contribuyen náuseas y vómitos. Algunas pacientes comen menos, otras, como veremos, comen más y tienen sobrepeso. Muchas dejan de hacer ejercicio físico. Varios citostáticos producen también este efecto secundario. Todo ello contribuye al cansancio.

¿Cómo se trata?

Hay medicamentos psicoestimulantes que el médico puede recetar. Pero no siempre funcionan e incluso, ser contraproducentes. Muchos de estos fármacos dificultan el sueño y producen cambios del estado de ánimo.

Siempre hay que descartar que la paciente no tenga anemia y, si la hay, corregirla. Pero, por lo menos en las etapas iniciales del CM, la anemia es muy poco frecuente.

Creemos que lo más importante es el ejercicio físico. El peor modelo, en nuestra opinión, es el de la mujer que después de dos o tres días de cada quimioterapia (en los que es lógico que precise descanso), permanece horas en su sillón o en cama. Esta mujer ve agravada su fatiga por la progresiva atrofia muscular por falta de actividad que irá en desarrollo.

Por el contrario, realizar ejercicios físicos desde el primer día aumenta la energía, estimula el apetito, mejora la capacidad funcional, produce sensación de bienestar y una actitud más positiva para enfrentarse al CM y a sus tratamientos. En una palabra, mejora la calidad de vida.

Vea una información más detallada cuando hablemos del riesgo de sobrepeso.

MUCOSITIS

Un claro ejemplo de la acción indeseable de los citostáticos sobre el organismo sano lo tenemos en la mucositis o irritación de las mucosas, a veces con ulceración, que recubren el tubo digestivo. Puede presentarse en cualquier localización, desde la boca al ano.

¿Por qué se produce?

Las células del tubo digestivo, al reproducirse mucho, son susceptibles a la acción de los citostáticos. Estos las destruyen con facilidad con lo que la capa mucosa pierde su función de protección del tubo digestivo. Entonces se producen con facilidad infecciones, irritaciones e incluso úlceras.

¿Qué la caracteriza?

Durante la primera semana de aplicada la quimioterapia puede apreciarse por el enrojecimiento (eritema) de la boca. La masticación se hace dolorosa y con facilidad, se presentan úlceras, muy dolorosas. El médico utiliza corticoides, analgésicos diversos, incluso anestésicos locales cuando los dolores son muy intensos, colutorios para enjuagues y gargarismos, etc.

Como siempre, prevenir es mejor que curar. Las pacientes después de cada comida y antes de acostarse, deben realizar enjuagues con agua bicarbonatada. Utilizar cepillos dentales suaves, para evitar heridas locales. Evitar el alcohol. Los alimentos no deben ingerirse ni demasiado fríos ni calientes en exceso. Evitar fumar.

¿Y si la mucositis afecta el tubo digestivo más allá de la boca?

Puede haber diarreas, que al principio son pastosas y luego se hacen líquidas, llegando a veces a  hemorrágicas. El médico prescribirá dietas de agua, sales y antidiarreicos.

REACCIONES ALÉRGICAS Y SU RELACIÓN CON LA QUIMIOTERAPIA

¿Pueden provocar reacciones alérgicas los citostáticos?

Una reacción alérgica es una respuesta excesiva de nuestro sistema defensivo (inmunitario) a una sustancia extraña. El resultado puede ser un daño local o general. Muchos factores pueden causarlas, entre ellos, los medicamentos anticancerosos. Hay cuatro tipos de reacciones alérgicas. El llamado tipo I es el más frecuente y es el que puede asociarse a la quimioterapia antineoplásica.

Se trata de reacciones inmediatas (en segundos o minutos). Puede presentarse fiebre, asma, picores tipo urticaria. Son reacciones poco severas.  Se han descrito asociadas a la mayoría de citostáticos, pero son poco frecuentes.

La excepción la constituye el grupo de los llamados taxanos. Como ya se ha comentado, es un efecto secundario frecuente y severo; se utiliza una premedicación (antes de aplicarlos) para prevenirla.

OTRAS POSIBLES COMPLICACIONES TARDÍAS DE LA QUIMIOTERAPIA ANTITUMORAL

Aparte de estas complicaciones agudas, ¿hay riesgo de complicaciones más tardías o crónicas?

En efecto. Ya hemos citado algunas, al describir los citostáticos. Por ejemplo, recuerde la posible asociación de adriamicina con cardiopatía o la de los taxanos con la polineuritis. Pero quedan por describir con extensión otras también importantes.

 AUMENTO DE PESO 

¿Es cierto que muchas pacientescon CM  aumentan de peso durante el tratamiento?

Cierto, incluso hay estadísticas que dicen que, durante el tratamiento, cerca del 70% de mujeres aumentan su peso de un modo significativo. Lo cual es preocupante, ya que el acumulo de grasa no solo se acompaña del de la hormona femenina, el estrógeno, sino que también dificulta la movilidad de la persona, crea problemas de auto imagen y es, en conjunto, algo que debemos combatir desde el primer momento.

¿Cuáles son las causas?

Ya hemos hablado un poco de este problema, con respecto a naúseas y vómitos.  Añadamos algo. En primer lugar, comer combate la angustia que sin duda sufre la paciente tras el diagnóstico, con los problemas del tratamiento y de la adaptación a la nueva situación. También suelen contribuir los familiares que (desde los ya lejanos tiempos de la tuberculosis como epidemia incurable) suelen relacionar la salud o la curación con el comer. Por ello, por instinto y llevados de la mejor voluntad, los familiares insisten una y otra vez para que la paciente coma mucho, en especial cuando ya se han superado las náuseas y vómitos tras cada tanda de quimioterapia. Además, se suele crear un ambiente protector para que la paciente no haga nada, que esté sentada o tumbada. Ya tenemos pues tres factores, ansiedad, comer en exceso y no realizar ejercicio físico.

Entonces, ¿Cuál es la actitud adecuada?

En primer lugar, el soporte psicológico (vea el capítulo XV). En segundo, ofrecer una buena información sobre los dos puntos siguientes: comer más no mejora el pronóstico, hay que comer lo que conviene pero vigilar el peso, que luego será difícil de perder y,  después, promover el ejercicio físico, ya desde el primer día.

¿Qué tipo de ejercicio físico?

Cada persona debe encontrar el ejercicio en que se sienta mejor. Lo importante es que, con con la excepción del día del tratamiento y de los dos o tres siguientes, la paciente se ejercite a diario. Sea andar con una cierta energía, de media a una hora diaria; nadar, utilizar una bicicleta o acudir a un gimnasio. Pero lo esencial es el ejercicio físico continuado que no solo contribuye a mantener el peso adecuado sino que moviliza las grasas retenidas, procura optimismo y previene de muchos problemas.

Pero deben tenerse en cuenta una serie de recomendaciones:

1. En primer lugar, hable de ello con su oncólogo. Porque hay algunos medicamentos que pueden forzar el músculo cardíaco o afectar a los huesos. También hay momentos del tratamiento quimioterápico con mayor riesgo de infecciones, cuando disminuyen los glóbulos blancos o leucocitos. En una palabra, el oncólogo le dirá en que momento puede realizar ejercicio físico.
2. No inicie el ejercicio físico de manera inmediata después de que le hayan aplicado la quimioterapia. Estará aún bajo los efectos de los medicamentos para prevenir vómitos y naúseas, con inclusión de corticoesteroides, que pueden dificultarle reconocer señales de estrés secundarias al ejercicio físico.
3. Vigile sus pulsaciones y compruebe que están dentro de los límites normales.
4. No es el momento de intentar mejorar sus marcas, por ejemplo, si corre o utiliza una bicicleta. No es el momento de records sino de mantener una actividad enérgica pero suave.
5. Mantenga una buena hidratación para evitar mareos o naúseas.
6. Lleve consigo un teléfono móvil, por si precisara comunicarse con su familia, en caso de alguna contrariedad.
7. Si le han extirpado ganglios de la axila, no debe efectuar, sin consultar antes con el cirujano o un fisioterapeuta, ejercicios excesivos con el brazo del lado intervenido, teniendo en cuenta el riesgo de linfedema (ver en capítulo XVIII). En todo caso, no levante pesos ni sobrecargue dicho brazo.

CEREBRO QUÍMICO

 Me han dicho que una posible complicación de la quimioterapia, o, por lo menos, de algunos medicamentos, es lo que creo que llaman el cerebro químico. ¿Es cierto? En caso afirmativo, ¿en que consiste? ¿Puedo evitarlo?

Es cierto. Existe esta complicación que solemos denominar disfunción cognitiva, inducida por la quimioterapia, cerebro químico o niebla cerebral. No se conoce del todo la auténtica y definitiva repercusión de esta alteración y su impacto en las actividades cotidianas. Llamó la atención hacia este problema el numeroso grupo de mujeres supervivientes de CM que habían recibido quimioterapa y explicaban problemas de memoria, dificultades de expresión y otros síntomas que complicaban su vida diaria. El cerebro químico es importante dado el creciente número de personas que sobreviven al CM. La alteración cognitiva suele coger por sorpresa a las afectadas que, en su mayoría, una vez superado el tratamiento piensan que pueden retornar a sus vidas normales, para encontrarse con que, a veces,  los efectos crónicos de la quimioterapia pueden impedirlo.

¿Puede darme algunos ejemplos de dichos problemas?

Es difícil de definir.  Algunas  pacientes, durante y después de la quimioterapia, explican que tienen fallos de memoria, olvidan cosas que antes recordaban con facilidad; o bien les es difícil concentrarse en lo que hacen o recordar fechas o palabras de uso común; a otras cuesta hacer más de una cosa a la vez; o bien tardan más en realizar tareas que antes desempeñaban con más rapidez. O no las hacen (por ejemplo, olvidar cerrar las luces o una puerta).O no aprender cosas nuevas. O una mezcla de varias de estas alteraciones. Se trata de cambios sutiles, muchas veces no percibidos ni por la paciente ni por sus familiares. Con frecuencia la afectada no lo explica ni  siquiera a sus médicos. Pero, sea como sea, las personas afectadas son conscientes de que algo no funciona bien en su cerebro.

Estos problemas afectan las relaciones y la consideración hacia la persona afectada, tanto en la vida familiar como con las amistades y en el trabajo. Pueden ser objeto de menosprecio o atribuir los problemas al envejecimiento.

Pero, ¿cómo se define el cerebro químico?

Para definirlo, un factor importante es el tiempo de duración del problema. Se etiquetan estas alteraciones cognitivas como cerebro químico si la persona ha sido tratada con quimioterapia y los síntomas persisten. Porque, en la mayoría de ocasiones, los síntomas suelen desaparecer pronto. Pero en otras, se prolongan.

De hecho, no hay una definición aceptada por todos. En parte se debe a que los tests de evaluación relacionados con el pensamiento y memoria que se utilizan por los diversos investigadores no son siempre los mismos. Con lo que los resultados pueden diferir. Además, dichos problemas se han observados también en algunos pacientes con cáncer pero que no recibieron quimioterapia.

Después se observan diferencias en cuanto al tiempo de aparición de las alteraciones. Algunos las observan a las pocas semanas de la quimioterapia, otros meses e incluso años después.

También es difícil la comparación con el estado mental previo de la paciente antes quimioterapia: no se suelen realizar estudios cognitivos antes del tratamiento químico, por lo que es posible que sea el propio cáncer, o el estrés, los que causen dichas alteraciones. Por tanto, se necesitan estudios más precisos, con evaluaciones previas y posteriores a la quimioterapia para poder valorar con objetividad si el problema está en relación directa con la misma.

¿Se sabe el porcentaje de pacientes con CM y quimioterapia que pueden desarrollar esta complicación?

Hasta ahora observamos una amplia variación en los porcentajes publicados (del 15 al 70%) aunque se suele aceptar que son alrededor del 30% de mujeres con CM y quimioterapia las que experimentan algún grado de deterioro cognitivo.

¿Y las causas?

Muchas son las causas que pueden alterar el cerebro de una paciente con CM. El propio cáncer, otros medicamentos aparte de la quimioterapia (por ejemplo, antieméticos, analgésicos, hormonoterapia), edad de la paciente (muchas de estas alteraciones también se observan en mujeres en edades avanzadas sin CM), estrés,  insomnio por angustia, infecciones, depresión,  cansancio, hipertensión, diabetes, defectos nutricionales,  daño vascular y oxidativo, inflamación, daño directo a las neuronas, respuestas autoinmnunes, anemia inducida por quimioterapia y presencia del gen Apoliproteina E epsilon 4 (APOE), que aumenta el riesgo de la enfermedad de Alzheimer. Algunos de los cambios observados en el cerebro químico muestran una cierta relación.

Es por todo ello que utilizar el nombre de cerebro químico quizás no es apropiado, por la posible multicausalidad del problema, pero es el término que se ha popularizado y que tiene más uso.

En cuanto a su localización en el cerebro,  la mayoría de estudios se ha enfocado al  hipocampo, estructura esencial en el proceso de la memoria, tanto a corto como a largo plazo. El hipocampo (tenemos dos, uno en cada hemisferio cerebral), es un componente muy importante del cerebro de nuestra especie así como el de otros vertebrados. Forma parte del llamado sistema límbico o cerebro medio, cuya función tiene mucha relación con la memoria y las respuestas frente a las emociones y nuestros recuerdos.

El hipocampo es casi excepcional dentro de la estructura de nuestro cerebro, ya que es capaz de crear nuevas neuronas (proceso conocido como neurogénesis o génesis de neuronas), neuronas que resultan esenciales para la memoria y el aprendizaje. Estas nuevas neuronas precisan, para su correcto funcionamiento, de un factor conocido por las siglas BDNF (o brain derived neurotrofic factor). Pues bien, algunos de los medicamentos que utilizamos en la quimioterapia del CM (los más aludidos son 5-fluoruracilo, metotrexate y adriamicina) disminuyen la proliferación de células del hipocampo. Este mecanismo podría explicar en parte la disminución de la memoria en algunas pacientes con CM.

Sea cual sea la causa, sea cual sea la denominación correcta, el caso es que estas alteraciones no son infrecuentes en las personas tratadas con quimioterapia por CM.

¿Puedo hacer algo para prevenirlo o evitarlo?

En efecto, le aconsejo lo siguiente: ejercite su cerebro (sudokus, crucigramas, aprenda un nuevo idioma, etc) y su cuerpo, mediante ejercicio físico continuado y adecuado (vea antes); duerma lo suficiente; aumente el consumo de vegetales, que mejoran el funcionalismo cerebral; use un dietario donde anote sus tareas, medicamentos que debe tomar y cada cuanto; no quiera hacer muchas cosas al mismo tiempo, enfóquese en una tarea cada vez; no se acompleje, acepte estos problemas y piense que es probable que usted les dé más importancia de lo que tienen; es útil explicar a familiares y amigos lo que le pasa, no se lo quede para usted sola. No se sienta culpable ni intente disimularlo; hable con su médico sobre lo que le ocurre. Quizás le recomendará un neurólogo o un psicólogo si los problemas persisten mucho tiempo o son importantes. El neurólogo valorará el caso y la ayudará a resolverlo o mejorarlo. El psicólogo le dará soporte.

El tratamiento mediante medicamentos es muy teórico ya que el mecanismo por el cual se produce el cerebro químico no está aclarado. Pero se ha ensayado el uso de antioxidantes, la terapia conductual cognitiva, eritropoyetina, medicamentos estimulantes (metilfedinate) y modafinil.

¿Qué se investiga en la actualidad sobre el cerebro químico?

En primer lugar, se trata de determinar los citostáticos y otros medicamentos más relacionados con la producción de esta complicación. También se estudian las dosis de los mismos más proclives a producirlo, la posible relación con la anemia o con otros síntomas relacionados con el cáncer y si existen diferencias genéticas entre las que lo sufren (APOE), para intentar detectar los factores de riesgo. También se investigan posibles medios de prevención, aunque estos estudios solo se han llevado, hasta la fecha a cabo en animales. Por último, se estudia los mejores medios para tratar el cerebro químico.

MENOPAUSIA Y QUIMIOTERAPIA

¿Es cierto que la quimioterapia puede producir menopausia?

Sí, la quimioterapia del CM puede causar síntomas de menopausia. Este término es utilizado, en un sentido amplio,  para describir los cambios que la mujer experimenta ya antes de que cese del todo la menstruación y después. La causa directa es la disminución progresiva de la producción de estrógenos por los ovarios.

Durante la quimioterapia, la paciente puede observar que sus ciclos menstruales se hacen irregulares o desaparecen (amenorrea). Los síntomas son los propios de la menopausia (sofocaciones, cambios emocionales, sequedad vaginal, cambios en la sexualidad y aumento de peso), que son más severos en mujeres jóvenes premenopáusicas que se ven abocadas de un modo brusco a los mismos. No se sabe como o cuando la quimioterapia puede afectar al ciclo menstrual por  lo que la menopausia causada por citostáticos puede aparecer de forma inmediata (poco frecuente) o bien hacerlo de un modo diferido (meses después de iniciado el tratamiento). Puede ser permanente o temporal.

¿Qué son las sofocaciones?

Se trata de sensaciones pasajeras de calor que con frecuencia se acompañan de enrojecimiento del rostro y sudor. Su causa es desconocida.  Las sofocaciones aumentan con el calor, el consumo en exceso de café y/o alcohol, muchas especies en las comidas y por el estrés psicológico.  Su intensidad y formas de presentación varían bastante de una mujer a otra.  Algunas mujeres las sufren pocas veces, mientras que otras, aunque sea en grado moderado, las mantienen siempre. También es cierto que su intensidad disminuye con el tiempo.

¿Puedo tomar algunas precauciones?

Sí, por supuesto. Cuando aprecie que le viene una sofocación, intente tomar una bebida fría, la que más le guste, agua o algún zumo; vaya a algún sitio fresco; también es útil disponer de un pequeño ventilador. Para dormir, elija una habitación fresca, para intentar evitar que las sofocaciones interrumpan su sueño. Mejor utilice sábanas de algodón y ropa lo más transpirable que sea posible. Y, aunque sea una repetición, evite las comidas con muchas especies y consuma poco café y alcohol.

¿Pero, además, hay tratamientos efectivos para las sofocaciones?

Este es un tema que debe consultar con su ginecólogo. Lo ideal sería poder recibir el tratamiento hormonal sustitutivo pero muchos datos apuntan a que aumenta el riesgo de CM en mujeres sanas, por lo que se considera, en general, prohibido en mujeres con CM. Se barajan también muchos productos naturales, como vtaminas C y B6, bioflavonoides y soja, pero con resultados inciertos. Pero creo que es importante que tome las precauciones que hemos señalado.

¿Y los cambios emocionales?

Pueden ser muchos y variados. Los observados con más frecuencia son: cambios de humor (irritabilidad, agresividad, dificultad en concentrarse), dolor de cabeza (cefalea), sensación de tensión, insomnio, ansiedad y depresión. El ginecólogo valorará si está indicado el tratamiento hormonal sustitutivo, que, en general, no lo está. Ayuda mucho a superar la situación el hecho de saber que son cambios producidos por el tratamiento,  hormonal o químioterápico, esencial para su curación. También puede ayudar  la participación en algún grupo de soporte para pacientes con CM y el apoyo por parte de un profesional especializado (psico-oncólogo/a). Algunos medicamentos antidepresivos  pueden ser efectivos. Pregunte a su médico al respecto.

Un problema severo puede ser la sequedad vaginal. ¿A qué se debe?

A la disminución de hormonas femeninas propias de la menopausia, en este caso provocada por la quimioterapia. La sequedad vaginal dificulta la relación sexual. Este problema puede ser tratado con la aplicación intravaginal de lubricantes solubles en agua. No se aconsejan los no solubles en agua, que presentan dos problemas: facilitan el desarrollo y crecimiento de bacterias, ayudado por la disminución de la respuesta immune (defensiva) de nuestro organismo, debilitada por la acción de la quimioterapia. Por otra parte, dichas soluciones no solubles en agua (cuyo major exponente es la vaselina), pueden ablandar el látex (material base para la fabricación de preservativos).

También puede disminuir el deseo sexual.

¿Y el aumento de peso?           

Hemos hablado antes de este tema pero deseamos insistir en lo dicho: es esencial vigilar la dieta, el peso y aumentar la actividad física.

¿Es posible que recupere la menstruación una vez superado el tratamiento?

Cada paciente es un caso aparte. Algunas experimentan, tras la quimioterapia, que sus ciclos son menos frecuentes pero otras pueden tenerlos más seguidos o irregulares. Otras conservan sus ciclos durante y después del tratamiento pero puede haber algunos cambios (más días de duración del ciclo o disminución de la cantidad). Aunque a veces aumenta. Pero si que observamos la vuelta de la menstruación en mujeres premenopáusicas una vez completado el tratamiento. Muchas de ellas recuperan su actividad menstrual.

¿Es cierto que hay pacientes que han quedado embarazadas durante la quimioterapia?

Desde luego. Si la paciente mantiene la menstruación, ello es posible. El problema es el control, ya que, como hemos dicho, los ciclos pueden hacerse irregulares, por lo que no se puede saber con seguridad si se está en el ciclo o fuera de él. Incluso en el caso de haberse presentado amenorrea, no hay la seguridad absoluta de que no puede haber una gestación, ya que el ciclo menstrual puede reanudarse en el momento menos previsto. Le recomiendo que utilice algún método efectivo de control de natalidad, por lo menos hasta  8 semanas después de que haya cesado la quimioterapia. Para mayor información en cuanto a CM durante la gestación vea en el capítulo XVIII CM y embarazo.

¿Cúal es el mejor método para el control de la natalidad durante la quimioterapia?

Métodos de barrera, como diafragma o condón ya que los contraceptivos orales no están recomendados para las mujeres con CM. Pese a todo ello, en caso de sospecha de embarazo debe comunicarse de inmediato al médico responsable. Tenga en cuenta que la quimioterapia puede afectar al feto, en especial durante el primer trimestre de gestación. Pero finalizada la quimioterapia puede planificarse, si se desea, el embarazo ya que no se han demostrado alteraciones cromosomales en niños concebidos después.

¿Y la preservación de la fertilidad?

Este es un serio problema, cada vez más importante, habida cuenta de que el CM es el cáncer con más frecuencia diagnosticado en mujeres en edad reproductiva. En la actualidad observamos que la edad de la primera gestación se retrasa, por lo que, muchas mujeres son diagnosticadas con CM cuando aún no han planificado del todo su descendencia.

Los tratamientos también influyen

En efecto, durante el prolongado período de 5 años con tamoxifeno la gestación está contraindicada. Son muchos años y, según en que edades deba iniciarse, disminuirá en paralelo la capacidad fértil. Por su parte, la quimioterapia disminuye la reserva ovárica y puede ser causa de infertilidad.

¿Y la calidad de vida?

Se resiente por fuerza. Diversos estudios señalan que infertilidad, menopausia prematura y disfunción sexual son considerados en este sector de edad como lo más preocupante.

¿Se ofrece información adecuada al respecto?

Según diversos estudios cabe deducir que la información que se ofrece sobre fertilidad a mujeres con CM, en edad reproductiva, es variable. Por lo general, conocen mejor el tema los oncólogos que los cirujanos, pero estos son los primeros que visitan a la paciente. Porque es precisa una amplia información sobre este tema, los riesgos que se corren con los tratamientos y las posibilidades que se ofrecen para preservar la fertilidad. Pero, tal como cuando hablemos de linfedema (capítulo XVIII), decimos aquí que no es en el momento de la información del diagnóstico (con un gran impacto que centra toda la atención de la mujer) cuando se tiene que afrontar la información de todas las cosas relacionadas. Muchas mujeres expresan que sus médicos no las informaron sobre temas concretos, mientras que los profesionales aseguran haberlo hecho. Lo probable es que no fuera ni el lugar ni el momento oportunos.

¿Qué cree usted que hay que hacer?

Hecha la salvedad anterior, información independiente de la correspondiente al diagnóstico, se deben explicar los riesgos de infertilidad, amenorrea y disfunción sexual. Hay tres opciones fundamentales para preservar la fertilidad mediante la congelación de embriones, de óvulos y de tejido ovárico. Si la paciente lo desea,  hay que poner en marcha de inmediato el procedimiento, remitiéndola a un experto en fertilidad.

 ESTRATEGIA EN QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA

¿Es cierto que hay una estrategia en la utilización de la quimioterapia?

El término militar “estrategia” se utilizó en Quimioterapia antineoplásica (QA) cuando diversos estudios experimentales, luego extrapolados a la clínica humana,  demostraron que la mayor efectividad de la QA dependía de como se dirigiera la aplicación de los medicamentos.

Consideremos dos aspectos fundamentales en su aplicación, los relativos a la dosis de los medicamentos y los relacionados con la asociación de medicamentos.

Explíqueme lo referente a la dosis

Al inicio de la QA fue habitual emplear un solo medicamento y a dosis bajas. Ello se debía al temor a los excesivos efectos tóxicos de los fármacos. Con esta estrategia, los resultados fueron decepcionantes. Entonces se estableció un nuevo concepto, el de la dosis máxima tolerada (DMT).

Desde los primeros tratamientos la toxicidad sobre la paciente condicionó su aplicación. Como se ha señalado, la mayor toxicidad se observó en los tejidos de rápido crecimiento (médula ósea productora de hematíes, leucocitos y plaquetas; epitelio de revestimiento del tubo digestivo, la piel). Se debe a que los citostáticos son inespecíficos, ya que su acción a nivel de las células no afecta a ninguna estructura diferente en la célula normal que en la neoplásica.

Aceptado que, por su acción sobre los tejidos sanos, la QA siempre producía toxicidades más o menos importantes, se llegó a la conclusión de que debía establecerse una relación entre toxicidad y su reversibilidad, es decir, que no fuera permanente ni grave en exceso. La DMT es la máxima dosis de QA que se puede administrar a una paciente con una toxicidad aceptable y reversible. Debía huirse de aplicar inefectivas dosis bajas para eludir la toxicidad y tender, sin sobrepasarse, a las dosis máximas toleradas que son las más eficaces.

Con respecto a la dosificación,  en el año 1987 Hryniuk y colaboradores establecieron un nuevo e importante concepto, el de la densidad de dosis.

¿En que consiste?

Kryniuk definió la densidad de dosis (DD) como la cantidad de medicamentos o medicamentos administrados por unidad de tiempo, que se expresa por los miligramos del medicamento dado al paciente por metro cuadrado de su superficie corporal por semana.

Sobre esta base se calcula la DD de cada medicamento utilizado sobre la base del tiempo total en que se ha administrado. La dosis propuesta (DP) es la que se establece al inicio. Del medicamento X, por ejemplo, nos proponemos aplicar 2 gramos repartidos en 6 meses, una aplicación cada 3 semanas. Pero ha habido retrasos imprevistos o se ha reducido algunas veces la dosis propuesta por toxicidad. El resultado final es que la DD ha sido de 1,6 gramos en los 6 meses. La DD ha sido inferior a la.DP. El resultado no será tan bueno como si la DD hubiera sido igual que la DP. Muchos trabajos de investigación lo han demostrado.

¿Debo conocer algún otro concepto relacionado?

El de la sumación de la DD. Tiene que ver con que la mayoría de tratamientos asocian varios citostáticos (poliquimioterapia). Por lo que la DD que en realidad nos interesa es el resultado de la sumación de las DDs de cada uno de los medicamentos que utilicemos.

¿Y la asociación de medicamentos?

Una serie de estudios permitieron un gran avance, al constatarse que la asociación de varios citostáticos de mecanismos de acción distintos era más efectiva que la monoterapia. En efecto, la poliquimioterapia (empleo de varios medicamentos al mismo tiempo) ha sustituido y superado a la monoquimioterapia (utilización de un solo medicamento a la vez), tal como se utilizaba al inicio de la QA. Para combinar estos medicamentos se siguen los criterios establecidos hace años por el doctor Carter:

– Los medicamentos a combinar deben poseer mecanismo de acción y toxicidad distintas.

– Cada uno de los medicamentos que se asocian deben utilizarse a su dosis máxima tolerada (DMT).

– En lo posible se buscan medicamentos que tengan efecto sinérgico (potenciación de efectos).

¿Puede ampliarme un poco estos criterios?

Por supuesto. Salvo excepciones, como puede ser una leucemia aguda, en la que sus células se dividen y multiplican muy rápidamente y casi al mismo tiempo, los tumores llamados sólidos, es decir, los que no se originan en la sangre, como es el caso del CM, presentan un crecimiento asincrónico, es decir con tiempos celulares de división distintos.

Así, es posible observar células tumorales en distintas fases. Si aplicamos un solo citostático que actúa en un nivel celular determinado, pongamos como ejemplo a uno que sea efectivo solo en la fase S,  destruirá células que en el momento que el fármaco llegue a la céljula estén en dicha fase, pero sin afectar las células que, en dicho momento, se encuentran en otras fases del ciclo celular.

Si, por el contrario, asociamos varios citóstáticos con mecanismo de acción diferente, ampliamos el abanico de la efectividad y destruiremos muchas otras células que estén en otras fases del ciclo celular.

¿Y por qué de distinta toxicidad?

Porque si usted aplica medicamentos con igual toxicidad, lo que conseguirá es sumar las toxicidades de cada uno con una sumación del mismo efecto tóxico. El resultado será una toxicidad excesiva, intolerable. Por tanto, las toxicidades deben ser, en lo posible, diferentes.

¿Cada uno cerca de su DMT?

Para que sean efectivos cada uno debe emplearse en su DMT, que es la que se ha evaluado como la más efectiva. Pero como las toxicidades son distintas, no se suman.

¿Qué significa efecto sinérgico?

Cuando se asocian medicamentos pueden suceder tres cosas: que se sumen sus efectos (por ejemplo, si A produce respuestas positivas en el 25% de pacientes y B en el 15%, el resultado es un 40% de efectividad. Esto se denomina efecto aditivo, pura sumación de la efectividad que es, por supuesto, importante. En segundo lugar, A produce 20% y B, 12%, pero, asociados, su efecto es del 18%. Es un efecto negativo. Lo que interesa es el efecto sinérgico o de potenciación entre ambos o entre tres o más citostáticos. Si A produce 25% de respuestas y B el 15%, como en el primer ejemplo, juntos producen un 70%. Porque hay fármacos que no solo suman sino que juntos añaden valor en efectividad. Los efectos sinérgicos se estudian en cultivos celulares y en los ensayos clínicos.

¿En que más se basa la quimioterapia?

Junto con la poliquimioterapia, los conceptos, ya explicados (ver capítulo IX)  de quimioterapia prequirúrgica, o quimioterapia neoadyuvante y quimioterapia complementaria, adyuvante o posquirúrgica, son la base de la quimioterapia en casos localizados.  La poliquimioterapia en casos avanzados es la estrategia en los CM con metástasis.

¿Y la quimioterapia a dosis altas con autotransplante?

A la utilización de dosis altas (quizás mejor decir, supra-altas) se la denomina también quimioterapia intensiva, considerándose según el doctor Livingston como  tal a aquella que obliga en el 100% de casos al ingreso del paciente, por la necesidad de cuidados de soporte.

La idea fundamental de la QA a dosis altas es que tanta agresividad  servirá para destruir todas las células del CM que se hallen diseminadas Las dosis de QA utilizadas son tan elevadas que hay que poner en marcha una serie de recursos de soporte.

Para ello, antes de aplicar dichas dosis, se recolectan células madres circulantes de la sangre de la paciente. Las células madre son pluripotenciales, es decir, precursoras de todas las células de la sangre. Se congelan y reservan. Se aplica la quimioterapia. Sus dosis son tan elevadas que arrasan por así decirlo no solo a las células del CM sino también con la hemopoyesis o producción normal de elementos sanguíneos situados en la médula de los huesos. Para superar el riesgo de infecciones graves y hemorragias, etc (como consecuencia de la agresión quimioterápica, la paciente no produce sangre durante un tiempo variable) se le inyectan a demanda transfusiones de plaquetas y colonias estimulantes de leucocitos y sangre total, junto con antibióticos y todo el tratamiento de soporte que precise.

En este momento, se descongelan las células madre y se reinyectan a la paciente. Poco a poco la médula hemopoyética de la paciente, vuelve a funcionar y a a fabricar elementos sanguíneos. La paciente recupera y puede volver a sus actividades normales.

A nivel teórico es perfecto, pero, en CM, a nivel práctico,  ha sido, mucho más cara, tóxica y no más efectiva hasta la fecha que las pautas habituales de QA. Por lo que, excepto en algunos ensayos clínicos, su uso general, se ha abandonado.

RESUMEN DE INDICACIONES Y PAUTAS DE LA QUIMIOTERAPIA EN CM

¿Podría resumirme las indicaciones de la quimioterapia en CM?

Los conceptos básicos ya se han explicado en el capítulo IX (Bases del tratamiento) Aquí nos referiremos más en concreto a su utilización en,

1. Quimioterapia antes de la cirugía, preoperatorio o quimioterapia neoadyuvante (QNA), en dos situaciones clínicas: a) Pacientes con CM local avanzado. La extirpación quirúrgica de entrada no es posible. Entonces se intenta reducir la masa del CM para intentar hacerla posible. b) Mujeres con CM operable de entrada, que prefieren el tratamiento conservador, pero en las que el tamaño del tumor no lo permite. La QNA puede convertir un CM candidato a mastectomía a uno candidato a tratamiento conservador.

¿Qué porcentajes de efectividad se obtienen con la QNA?

Reducciones del tamaño del tumor se obtienen, según estadísticas, entre el 60 y el 90% de casos. Y en el estudio al microscopio por parte del patólogo de los tejidos extirpados, se observan entre el 10 y el 30% con desaparición total del tumor, es decir, con respuesta completa.

¿Los hallazgos y nuevas clasificaciones moleculares del CM también influirán sobre la QNA?

En efecto, se ha detectado que pacientes con CM con receptores de estrógeno positivos responden poco a la QNA. ¿Por qué? Porque por su dotación hormonal son sensibles a la hormonoterapia y menos a la quimioterapia. Hablaremos más de este tema, en el siguiente apartado, dedicado a la quimioterapia adyuvante. Pero todos los presagios apuntan a una nueva era del tratamiento del CM. Los tratamientos personalizados. Muchas mujeres con CM receptores positivos podrán evitar la toxicidad y los riesgos de la quimioterapia y centrarse en el tratamiento hormonal u otros.

 

1. Quimioterapia adyuvante. La extirpación del CM no evita siempre la presencia de células a distancia, que luego serán focos metastásicos. La quimioterapia adyuvante (que hemos definido en el capítulo IX) tiene unas condiciones prácticas para su aplicación, que son las siguientes:
2. Debe aplicarse lo más pronto posible después del tratamiento local (cirugía) cuando el número de células cancerosas se ha reducido al máximo, tras la extirpación del CM primario. A menor número de células, más efectividad de la quimioterapia.
3. Por estudios estadísticos anteriores con el mismo tipo de CM, debe saberse con certeza que el tratamiento local, como única terapia, está condenado al fracaso en un porcentaje elevado de pacientes, por el crecimiento ulterior de los depósitos de metástasis invisibles.
4. Para la quimioterapia adyuvante se elegirán citostáticos que se hayan demostrado efectivos en el tratamiento de tumores diseminados (con metástasis) del mismo tipo que el que ahora vamos a tratar.

Observe que la quimioterapia adyuvante actúa en cierta manera a ciegas, solo la guía la estadística: En efecto, al cabo de años comprobaremos si ha disminuido el porcentaje de mujeres que desarrollan metástasis y/o mueren. Si disminuyen, la quimioterapia adyuvante habrá sido un éxito. Si no lo hacen, un fracaso.

El gran problema es que tratamos a todas las pacientes que presenten determinado estadio del CM, con inclusión tanto de las que tienen metástasis invisibles como las que no las tienen. Es que aún no sabemos distinguirlas. Hay una cierta esperanza al respecto. Vea más abajo lo que es la biopsia líquida.

 ¿Cuáles son las indicaciones y efectividad de la quimioterapia adyuvante en CM?

 En una primera etapa se estudió su efectividad a los 5, 10 y 15 años de su aplicación, en cerca de 200 ensayos comparativos que empezaron a partir de 1995. Los tratamientos aplicados en los diversos estudios fueron alguno de los siguientes.

*CMF (ciclofosfamida-metotrexate-5-Fluoruracilo)

*FAC (5-Fluoruracilo-adriamicina-ciclofosfamida)

*FEC  (5-Fluoruracilo-epiadriamicina-ciclofosfamida)
La quimioterapìa adyuvante disminuyó el porcentaje de mortalidad de un modo significativo, más en mujeres premenopáusicas que en posmenopáusicas. Los dos tratamientos que contienen adriamicina fueron más efectivos que CMF.

Es por ello que la quimioterapia adyuvante se empezó a recomendar para la mayoría de pacientes con ganglios positivos y pacientes con ganglios negativos pero con riesgo elevado de recidiva.

¿Vino después una segunda etapa?

El descubrimiento de la eficacia de los taxanos en CM llevó a estudiarlos dentro de la estrategia de quimioterapia adyuvante. Se llevaron a cabo diversos estudios que mostraron la positiva contribución de los taxanos (con aumento del período libre de enfermedad y de la supervivencia global), en especial en pacientes con ganglios positivos.

Una de las pautas más efectivas es la asociación de cuatro tandas (tratamientos) de AC (adriamicina-ciclofosfamida) seguido de un taxano, aplicado cada tres semanas por cuatro o seis veces.

Es de suponer que nos hallamos, dentro de la pre-revolución científica, a la entrada de la tercera etapa.

En efecto. Hasta ahora la indicación de quimioterapia adyuvante se ha basado en las características del tumor y, a partir de las mismas, se ha aplicado a casi todas las pacientes.

Pero reflexionemos a partir de los recientes descubrimientos y aportaciones de la biología molecular.. Es cierto que la quimioterapia adyuvante se ha demostrado eficaz  en retrasar la recidiva y prolongar la supervivencia de las pacientes.. No obstante, como hemos comentado, los estudios de biología molecular han confirmado que el CM  es una enfermedad heterogénea, con diversos subtipos (clasificación molecular). No  podemos ignorar estos hechos. En la conferencia de Saint Gallen del 2011 se reconoció la necesidad de utilizar dichos subtipos como base para identificar y diferenciar  pacientes que pudieran beneficiarse de la quimioterapia adyuvante de aquellas que no obtendrían beneficio.

Al respecto coincidimos con el profesor Goldhirsch cuando se pregunta: ¿Podemos identificar a un grupo de pacientes que puedan ser tratadas de modo óptimo sin quimioterapia adyuvante?. El primer modelo puede ser la  modalidad luminal A, del CM, para la que se disponen de datos que tienden a demostrar que la quimioterapia no beneficia a estas pacientes. Además, Goldhirsch se pregunta. ¿Seguimos como hasta ahora o hacemos caso de los descubrimientos moleculares?.

Estamos ante una nueva era, la de la los tratamientos personalizados en quimioterapia y hormonoterapia. Es la hora de aceptar la heterogeneidad del CM. ¿Podemos identificar un grupo de pacientes que puedan ser tratadas de un modo óptimo pero sin quimioterapia adyuvante? (veamos más en el capítulo XIV).

¿Algo más sobre el futuro?

Pues sí, permita que le diga unas palabras sobre la biopsia líquida, que puede llegar a ser un paso adelante en la indicación más objetiva que la  mera estadística a los 5 años, a la hora de indicar o no quimioterapia adyuvante.

Como sabe, el objetivo de esta terapia es la de destruir los focos invisibles de células metastásicas, lo que se conoce como enfermedad residual mínima. Como le he explicado, hasta ahora la única manera de indicar quimioterapia después de cirugía es la estadística, el porcentaje de personas que curan si se aplica un tratamiento aparte del quirúrgico.

Pero hoy en día ya es posible establecer el número de células cancerosas que circulan por la sangre. Antes se medían mediante una punción en el esternón (mielograma), desagradable técnica que muchas pacientes rechazan. En cambio, el análisis de sangre es bien aceptado. Pues bien, una técnica denominada PCR permite estudiar si hay o no, células metastásicas en la sangre que circula. Si las hay, permite conocer el  número de estas células, antes y después de la quimioterapia adyuvante. Si se perfeccionan y simplifican estas técnicas, sería posible saber con exactitud que paciente debe recibir quimioterapia adyuvante, cual no y los resultados exactos del tratamiento. Es decir, ya no dependeríamos solo de la estadística que obliga, no lo olvidemos, a tratar de un modo idéntico a todas las pacientes con determinado estadio, sin que sepamos, a nivel individual, quienes precisan o no quimioterapia adyuvante.

Son perspectivas que estimulan y excitan. Con respecto a los tratamientos actuales, veo que hay varias pautas de quimioterapia adyuvante. Y que son efectivas. ¿Cómo elegir?

Muy importante a la hora de elegir una pauta es establecer una buena relación entre los beneficios y los perjuicios, en forma de toxicidad. Por ejemplo, es sabido que la adriamicina es un tóxico cardíaco, que los taxanos producen con frecuencia una molesta y prolongada neuropatía periférica y que algunos de estos medicamentos están involucrados en el cerebro químico. Y muchos más problemas.

También es cierto que la mayoría de pacientes esperan y aceptan la quimioterapia, pese a sus posibles perjuicios. Como siempre, hace falta una completa información sobre todos estos problemas.  Debemos explicar a la paciente los posibles efectos secundarios de antemano,  antes de proceder a la elección de la pauta más adecuada.

Porque, además, uno de los problemas que surgen a lo largo de la aplicación de la quimioterapia es la adherencia al tratamiento. Cuando los efectos secundarios son severos, muchas pacientes abandonan (no se adhieren) al tratamiento. Los efectos secundarios reales son peores si son explicados directamente por parte de las pacientes que si atendemos a los clínicos.

1. Pacientes con metástasis macroscópicas, es decir, algunas palpables pero la mayoría evidenciadas mediante técnicas de imagen (TAC, RNM, PET).

En estos casos, la quimioterapia y/o la hormonoterapia son la única opción para intentar frenar la enfermedad, aparte de otras medidas especificas que describiremos más adelante. No obstante no hablamos de curación sino de frenar el desarrollo tumoral lo más posible, tanto para intentar aumentar la supervivencia como para mejorar la calidad de vida de las pacientes.

¿Hay muchas pautas que combinen diversos citostáticos?

Son muy numerosas. Se utilizan según normas de eficacia establecidas en los ensayos clínicos. En casos de resistencias (ausencia de respuesta o progresión de la enfermedad) se cambian. En la tabla 39 se recogen varias de estas pautas.

PREGUNTAS ANTES DE INICIAR LA QUIMIOTERAPIA

Antes de iniciar la quimioterapia, ¿Me podría resumir las preguntas que debo hacer a mi oncólogo?

Partamos de la base de que la informarán de un modo adecuado, lo que no obsta para que usted tenga un a modo de recordatorio. A continuación resumismos las preguntas que se adaptan a nuestro sistema sanitario del Manual de la American Cancer Society al respecto.

1. ¿Cuál es el objeto de la quimioterapia que me propone?
2. ¿Qué posibilidades tengo de que en mí sea efectiva?
3. Después de la quimioterapia, ¿estaré curada, o en remisión o con menos síntomas?
4. ¿Hay otros medios de obtener los mismos resultados?
5. ¿Cómo sabré si la quimioterapia funciona?
6. En caso negativo, ¿tengo otras opciones de tratamiento?
7. ¿Cuáles son los riesgos y efectos secundarios de esta quimioterapia? ¿Son mayores o menores que con otros tratamientos?
8. ¿Cada cuando tendré que aplicarme la quimioterapia y por cuánto tiempo?
9. ¿Dónde me la aplicarán?
10. ¿Qué puedo hacer para disminuir la posibilidad de efectos secundarios?
11. ¿tengo que cambiar mi alimentación? ¿Y mis actividades? ¿Mi trabajo? ¿Ejercicio físico? ¿Relaciones sexuales?
12. ¿Aún precisaré cirugía, radioterapia o ambas?
13. ¿cada cuanto tendré que hacerme análisis de sangre?

 

OTROS TRATAMIENTOS SISTÉMICOS

Además de hormonoterapia y quimioterapia, ¿hay otros tratamientos sistémicos eficaces en CM?

Sí, en efecto. Como sabe, la multiplicación de células está dirigida por genes que las instruyen, sobre su funcionamiento y crecimiento normales. Mientras este proceso ocurra las células funcionan coordinadas y en orden. Por tanto, no hay riesgo de que se desarrolle un tumor,  que es una multiplicación desordenada, inútil y fuera del control genético normal. Por causas que ignoramos, ayudadas por los factores de riesgo que conocemos, una o algunas células, eluden el proceso de regulación. Entonces crean copìas anormales de aquellos genes, que, a partir de ahora,  las van a dirigir. Este proceso se conoce como sobre-expresión o expresión genética excesiva. Las células afectadas dejan de estar controladas, crecen con desorden y su excesiva proliferación dará lugar al tumor maligno.

Por su enorme interés, los procesos de sobre-expresión genética son objeto de profundos estudios. Que han permitido ya identificar importantes anomalías genéticas en CM. Ya hemos hablado de BRCA 1 y BRCA 2 y su trascendencia

Pues bien, otra anomalía genética detectada en CM es la sobre-expresión del gen denominado HER2, del que ya hemos hablado (capítulo VII). Las células que lo expresan realizan muchas copias del mismo. El gen HER2 produce una proteína conocida como receptor del HER2, que se encuentra en la superficie o membrana de dichas células. La actividad excesiva de HER2 se traduce, ya en el interior de las células mamarias, en la producción de unas proteinas que se dirigen al núcleo celular. Allí incitan a la multiplicación celular y al crecimiento excesivo. Las células del CM con sobreexpresión de HER2 tienen mucha actividad  con lo que las células mamarias se multiplican con rapidez.

¿Se dispone de tratamientos contra estas anomalías?

Sí, disponemos de tratamientos bastante efectivos. Pero, antes de describirlos, permita que los situemos. Forman parte de lo que se entiende como terapias dirigidas, o utilización de una nueva serie de medicamentos diseñados para interferir moléculas con anomalías genéticas decisivas en  el desarrollo de algunos tumores, en nuestro caso, el CM.

¿Es como el tiro al blanco?

En plan coloquial, sí. Se detecta un blanco concreto, específico, distinto a cualquier otro. Sobre este conocimiento se produce una bala y una escopeta diseñadas para impactar en exclusiva sobre el blanco. Escopeta, bala y blanco es la estrategia dirigida contra la anomalía genética.

Uno de los objetivos, aún no conseguido del todo,  es que estos medicamentos sean cada vez más precisos, que actúen solo sobre el blanco previsto. Y, en consecuencia, sin la toxicidad de hormonoterapia y  quimioterapia, ya que la terapia dirigida no actuaría sobre las células sanas del organismo.

Pero, ¿cómo se diseñan estas terapias?

En primer lugar, se intenta identificar las moléculas específicas (o blancos) en la célula patológica que sean determinantes para el desarrollo del tumor. Identificado un blanco empieza el proceso de diseño del producto encaminado a bloquearlo, a inactivar, dicha molécula. Esta extraordinaria tarea se deonima “diseño racional de medicamentos”.

¿Cómo se realiza el diseño racional?

Mediante el proceso de selección de fármacos a nivel de investigación experimental. Es muy complicado y nada fácil. Ante todo, se prueban hasta miles de productos sobre blancos ya identificados. Los productos  más efectivos para bloquearlo se modifican desde el punto de vista químico para aumentar al máximo posible su efectividad y especificidad.

¿Se trata de un descubrimiento actual?

De hecho, ya hemos descrito varios productos, puesto que los primeros medicamentos dirigidos contra un blanco o molécula específica fueron los que interfieren con los receptores de la hormona femenina (tamoxifeno) y que hemos descrito con anterioridad (capítulos VI y XI), que, de un modo específico, impide que el estrógeno se una a los receptores hormonales (blanco específico). Bala y fúsil específicos, los tratamientos hormonales que se crearon siguieron el mismo proceso que hemos descrito para la terapia dirigida y el diseño racional.

¿Disponemos en CM de otros fármacos dentro de este capitulo de terapias dirigidas?

En efecto, disponemos de varios. El primero, más efectivo y utilizado se denominó trastuzumab. Le han seguido entre otros, lapatinib y pertuzumab.

 Trastuzumab y pertuzumab bloquean la proteína HER2 situada en la superficie de la célula tumoral,  pero lo hacen en áreas distintas. Dato importante, ya que, pacientes resistentes a trastuzumab, pueden responder a pertuzumab, al actuar a niveles distintos de HER2.

Lapatinib bloquea HER2 pero, a diferencia de los dos anteriores que lo hacen en la superficie de la célula, lo hace en su interior.

¿Son muchas o pocas las mujeres con CM y sobre-expresión de HER2?

La presencia de HER2 es muy frecuente: el 80% de mujeres con CM tienen sobreexpresión de HER2 en sus células tumorales, pero en distintas cantidades o expresiones. Sería solo un 25% de todos los casos de CM los que tendrían niveles de expresión de HER2 muy elevados (los que en el capítulo VII definíamos como positivos tres cruces y que eran candidatas a tratamiento con trastuzumab).

 TRASTUZUMAB

¿Qué es y para que sirve trastuzumab?

Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado, muy parecido a los que produce el sistema inmunitario humano.

¿Qué significa anticuerpo?

Los anticuerpos son proteínas que se unen a una molécula blanco (antígeno) en respuesta a la presencia de sustancias extrañas a nuestro organismo,  como bacterias, virus, vacunas y otros. Una manera que tiene nuestro sistema inmunitario para defendernos de los ataques de lo extraño es la producción de grandes cantidades de diferentes anticuerpos. El anticuerpo se pega al antígeno (sustancia extraña) y lo traslada a otras partes del sistema inmune, que destruye las células que contienen el antígeno.

¿Y anticuerpo monoclonal?

Son proteínas especiales creadas en el laboratorio, cada una diseñada para actuar sobre una molécula, sustancia  o blanco específico. En, pueden localizar y bloquear células tumorales en cualquier parte del cuerpo. Son útiles a nivel diagnóstico y terapéutico. O para transportar fármacos o material radioactivo.

Proceden de una sola célula del sistema inmunitario, por lo que son muy homogéneos y selectivos para reaccionar contra un antígeno frente al que ha sido diseñado y al que se unen.

Muchas copias de determinados anticuerpos se producen en el laboratorio y se les denomina anticuerpos monoclonales. Estos pueden utilizarse para luchar contra enfermedades, ya que se les puede diseñar de modo que solo bloqueen un determinado antígeno; por ejemplo, alguno que se detecte en las células del CM.

¿Cómo se obtienen?

Los anticuerpos monoclonales se obtienen del ratón, los llamados anticuerpos murinos. Son válidos para las terapias pero no en humanos, en especial cuando se precisan tratamientos prolongados. Nuestro sistema inmunitario los identifica como cuerpos extraños y reacciona frente a ellos destruyéndolos, con efectos tóxicos peligrosos, grave es en especial su probable toxicidad sobre el  riñón.

¿Y su humanización?

Para superar tan serio problema se trató de obtener anticuerpos monoclonales humanos. Se basan en la humanización de los anticuerpos monoclonales del ratón mediante ingeniería genética, mediante la transferencia o paso del ADN de una especie a otra, lo que permite 8además de crear otras especies y corregir defectos genéticos) la creación en el laboratorio de numerosos compuestos. En el caso que nos ocupa, la de anticuerpos monoclonales basados en los del ratón pero con un fuerte componente de material humano (90%). De tal modo que, al ser introducido en nuestro organismo, no sería rechazado al ser reconocido como propio por nuestro sistema inmunitario.

Entonces, ¿podemos hablar en concreto de trastuzumab en CM?

Trastuzumab puede unirse al oncogen HER2 (blanco) y bloquear su capacidad de  estimular con carácter agresivo el crecimiento  del CM. Como consecuencia, es posible obtener respuestas positivas en CM.

Trastuzumab se ha diseñado para buscar y unirse a HER2 (el blanco), y bloquear su capacidad de emitir señales químicas agresivas de multiplicación y desarrollo celular. También es posible que trastuzumab estimule al sistema inmunitario para que destruya las células que contengan elevada sobre-expresión de HER2. Trastuzumab se ha demostrado efectivo en CM.

¿Cuándo está indicado el uso de trastuzumab?

El trastuzumab es hoy en día de uso frecuente. Está indicado para el tratamiento del CM con metástasis y como tratamiento adyuvante tras el tratamiento local en estadios precoces del CM en tumores muy positivos para HER2. El tratamiento con trastuzumab dura un año, aunque algunos protocolos actuales intentan disminuir este período tan largo, pero mantener la eficacia.

¿Es trastuzumab muy específico? Es decir,¿no tiene efectos secundarios?

No lo es del todo. Efectos secundarios frecuentes con trastuzumab son náuseas y/ o vómitos, fiebre, disminución del número de leucocitos, escalofríos, dolor abdominal, diarrea, dolor de cabeza, dolor en en lugar de aplicación del medicamento y cansancio. La intensidad de estos efectos suele ser ligera y tienden a desaparecer conforme avanzan las tandas.

Pero trastuzumab puede debilitar el músculo cardíaco.  Este es su efecto secundario más a tener en cuenta, en especial si se le combina con otros medicamentos anticancerosos también tóxicos cardíacos. Por ello nunca se asocia con adriamicina.

¿Disponemos de alguna valoración global sobre la real eficacia de trastuzumab?

El doctor Moja y cols, de la Universidad de Milán han estudiado la evidencia existente sobre los riesgos y beneficios de recibir tratamiento con trastuzumab, asociado a otros fármacos. Para ello analizaron a 11.991 mujeres con CM operable y HER2 positivo, reunidas en ocho ensayos clínicos, unas tratadas con trastuzumab y quimioterapia estándar y otro grupo solo con quimioterapia estándar. El seguimiento de las pacientes fue de tres años.

En conjunto observaron que en el grupo con trastuzumab disminuía la mortalidad, pero  a la vez, el riesgo de toxicidad cardíaca aumentaba cinco veces.. Esto se tradujo en la supervivencia de 900 mujeres de 1.000 en el grupo sin trastuzumab por 933 de 1.000 (quimioterapia estándar más trastuzumab). O sea que por cada 1.000 mujeres con CM HER2 positivo tratadas con trastuzumab, 33 mujeres más verán sus vidas prolongadas. Pero trastuzumab causó también severos efectos negativos, con 26 mujeres de 1.000 con toxicidad cardíaca severa, por solo 5 en el grupo sin trastuzumab. Cierto es que si se detectan pronto las señales de cardiotoxicidad, la cardiopatía secundaria a trastuzumab es con frecuencia reversible.

¿En resumen?

Es probable que los beneficios con trastuzumab sean superiores a los perjuicios, en especial en mujeres con CM avanzado. Pero en aquellas con menos probabilidad de recidiva de la enfermedad y en las que tienen más riesgo de cardiopatía, los casos deben ser evaluados con mucho cuidado antes de indicar trastuzumab.

RESISTENCIAS AL TRASTUZUMAB

Dentro de la línea del trastuzumab y en caso de que la paciente fuera resistente, ¿hay algún otro medicamento activo?

Hablemos de Lapatinib, que también forma parte de las terapias dirigidas. Se diferencia de trastuzumab en que no es una versión de un anticuerpo natural sino que es un compuesto químico.

El lapatinib se suele aplicar en mujeres con CM positivo para HER2 (tal como se ha especificado antes cuando describíamos el trastuzumab), que ya no responden a este medicamento. Pues bien, lapatinib, asociado a un citostático, capecitabina, consigue respuestas positivas cuando trastuzumab ya no funciona.

Es interesante su actividad en mujeres con receptores hormonales positivos (en las que la quimioterapia no es eficaz), HER2 positivo y estadio avanzado del CM.

Lapatinib también se ha utilizado asociado a letrozole en mujeres posmenopáusicas con CM avanzado.

Lapatinib carece de dosis máxima: puede aplicarse mientras el efecto antitumoral se mantenga positivo

Sus efectos secundarios no deseados más frecuentes son diarrea, vómitos y cansancio. Con menor frecuencia se observa cardiopatía, pero sin la gravedad observada con tratuzumab.

¿Y qué me dice del pertuzumab?

Pertuzumab, igual que trastuzumab, es un anticuerpo monoclonal humanizado, que inhibe el receptor HER2. Pero su mecanismo de acción no se superpone al de trastuzumab sino que es complementario del mismo, por lo que pueden usarse juntos.

En efecto, muchas pacientes al inicio sensibles a trastuzumab, dejan de serlo y la enfermedad progresa. La combinación de trastuzumab y pertuzumab ha mostrado algún resultado positivo en la prolongación del tiempo sin enfermedad de  pacientes con CM metástasico. No se observó aumento de la toxicidad cardiaca por su empleo conjunto.

Sus efectos secundarios más notables son: diarrea, alopecia, disminución de leucocitos, náuseas, cansancio, rash cutáneo y neuropatía periférica (predominan las parestesias –sensación de tener los dedos de manos y pies como dormidos, con la sensación de pequeñas descargas eléctricas).

¿Y  denosumab?

Es un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa mediante su unión con el receptor RANKL. Impide que se active lo que resulta en una inhibición en la formación de osteoclastos, destructores de hueso.

Se ha aprobado para el tratamiento de la osteoporosis y en  fracturas óseas secundarias a metástasis óseas (véase más adelante).

Sus efectos secundarios más importantes son infección urinaria, respiratoria, dolores en las articulaciones y posibles cataratas.

ANTIANGIOGÉNESIS

Ha citado usted un medicamento que impide la formación de vasos sanguíneos que nutran al tumor. ¿Puede explicármelo?

Este tipo de tratamiento se denomina antiangiogénico y está destinado a suprimir la angiogénesis, como usted sabe, proceso mediante el cual se forman vasos sanguíneos nuevos por los que circulan el oxígeno y los nutrientes que el tumor precisa para alimentarse y desarrollarse.

Un fármaco antiangiogénico ideal sería aquel que fuera específico contra los vasos que nutren el tumor y sin efecto alguno sobre los vasos sanguíneos del organismo normal. Pero no se dispone de alguno. Incluso un producto de la terapia dirigida, como es bevacizumab, no lo es. Como consecuencia, mediante su uso, se observan problemas secundarios como hipertensión arterial, formación de coágulos, hemorragias y alteración renal.

Bevacizumab se ha utilizado para intentar detener el CM cuando recidiva o es metastático, solo o asociado a paclitaxel. Sus beneficios no son claros.

Un nuevo antiangiogénico oral, sunitinib, no presenta los problemas secundarios de bevacizumab. Se ha aprobado para el tratamiento del carcinoma de riñón y se investiga en CM.

INMUNOSUPRESORES

Otra línea de tratamiento se abre con la utilización en CM de everolimus,  un inmunosupresor (producto que disminuye la reacción inmunitaria) que ya se utiliza para evitar el rechazo de transplantes; también ha demostrado actividad frente al carcinoma de riñón, en  estadios avanzados.

Su acción se desarrolla del modo siguiente: En la célula tumoral se une a una proteína llamada inmunofilina FKBP-12 con la que forma un complejo que se une a una quinasa denominada m-TOR y la inhibe. Las quinasas estimulan la actividad de otras moléculas de las células. Es por ello que se investigan en el tratamiento del cáncer.En concreto, m-TOR se activa en las células tumorales y estimula el crecimiento y desarrollo del tumor. Everolimus la bloquea.

Combinado con un inhibidor de la aromatasa (exemestano, ver capítulos VI y XI) mejoró la supervivencia libre de enfermedad (no la supervivencia global por lo que estos resultados deben ser en todo caso confirmados).en pacientes con CM, receptores hormonales positivos y  resistentes al tratamiento hormonal.

Este es el mayor interés de everolimus, si se confirma que puede contribuir a que pacientes resistentes al tratamiento hormonal, sean de nuevo sensibles al mismo.

Los efectos secundarios de everolimus son disminución del apetito (anorexia), diarrea, cansancio, rash cutáneo, infecciones y úlceras bucales.

Estos efectos son más graves en mujeres de más de 65 años, por lo que, de serles indicada la asociación everolimus-exemestano deben ser muy vigiladas.

VACUNAS EN EL CM

En los medios se habla bastante de la posibilidad de vacunas contra el CM. ¿Puede explicármelo?

Si bien en la estimulación del sistema inmunitario humano mediante vacunas contra diversas infecciones se ha avanzado tanto, su utilización en CM es reciente y forma parte de ensayos clínicos. Una vacuna contra el CM  puede prepararse: a) De de elementos muertos o debilitados de células de CM pero que puedan estimular la producción de anticuerpos en su contra; b) También de las propias células de la paciente, que antes se deactivan y c) De extractos de células de CM cultivadas en un laboratorio.

Las vacunas se aplican por inyección, debajo de la piel. Cuando el sistema inmunitario las reconoce, en respuesta produce anticuerpos específicos capaces de atacar y destruir  las células de CM que estuvieran presentes en el organismo de la paciente. Y si las células reaparecieran en lo futuro, los anticuerpos que conservarían la memoria del contacto anterior con la vacuna, volverían a destruir las nuevas células. Esta la situación ideal a la que aspiramos en el terreno de las vacunas en CM

Pero, ¡esto es maravilloso!. ¿Disponemos de estas vacunas en la práctica actual?

Hay investigaciones encaminadas en este sentido. Pero la complejidad de la enfermedad cancerosa aún lo hace muy difícil. Uno de los grandes problemas reside en que, en las sucesivas multiplicaciones de las células cancerosas, cada generación produce nuevos cambios (mutaciones). La vacuna produce anticuerpos contra las células que estaban presentes en el momento de la vacunación pero que no serán efectivos frente a las sucesivas generaciones de células cancerosas, cada generación con sus propias mutaciones.

¿Hay algún paso concreto en CM?

De hecho algo concreto se ha comunicado en la reunión Anual de Junio de 2012 de la ASCO (American Cancer Society). En la misma, investigadores del MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, han presentado los resultados preliminares de una nueva vacuna que puede ser efectiva en pacientes con CM y niveles variados de HER2 (recordemos que alrededor del 80% de mujeres con CM los tienen). La vacuna se denomina AE37 y bloquea HER2, sin efectos secundarios importantes.

Se aplicó una vez al mes durante seis meses (y después una vez cada seis meses, durante tres años) a pacientes de más de 50 años, con CM en estadios intermedios (II y III), tratadas y sin reproducción de la enfermedad en el momento presente. Es decir, se ensayó como complemento del tratamiento inicial. En el grupo vacunado, la enfermedad se reprodujo en el 10.3% de casos por el 18% de pacientes que no recibieron la vacuna. La doctora Elisabeth Mittendorf, de dicho hospital y principal investigador del proyecto explicó que el objetivo de dicha vacuna era el de instruir al sistema inmunitario de las pacientes para que reconocieran de inmediato la presencia de células recidivantes, atacarlas y destruirlas.

Para Mittendorf esta vacuna podría cambiar la estrategia del tratamiento del CM. “Estamos en el amanecer de una nueva era, en la que los científicos están aprendiendo a utilizar el sistema inmunitario para que reconozcan las células cancerosas, las prevengan o las destruyan”.

Antes hemos hablado del trastuzuman en el tratamiento de mujeres positivas a HER2. ¿Qué relación tiene ello con la vacuna AE37?

La nueva vacuna actúa con independencia del nivel de HER2. Recuerde que para ser tratada con trastuzumab se exige una elevada positividad de HER2, ya que no es efectivo en niveles medios ni bajos. Pero el 80% de pacientes con CM tienen, en conjunto,  niveles altos, medios o bajos de HER2. La vacuna se dirige, a diferencia de trastuzumab, a todos los niveles. La vacuna es efectiva con independencia del nivel de HER2.

Entonces, ¿cree usted que AE37 se incorporará pronto a la prevención de la recidiva en mujeres tratadas por CM y sin enfermedad aparente?

Vayamos por partes. Se trata de un trabajo muy prometedor pero es un poco prematuro para responder a lo que usted plantea. Los datos aportados son muy recientes pero hacen falta más pacientes y seguidos durante más tiempo (las pacientes del estudio de Mittendorf fueron valoradas a los 22 meses de inyectarse la vacuna, lo que es un período escaso para tener una buena perspectiva de su eficacia). La propia investigadora considera que pasarán al menos 5 años antes de que sea aprobada y se pueda aplicar.

 LOS BIFOSFONATOS

Me han prescrito un medicamento que creo se llama “bifosfonato”. ¿Puede usted explicarme en que consiste dicho medicamento?

Primero debe usted saber que en el hueso normal hay dos células fundamentales: los osteoblastos y los osteoclastos. Ambas son básicas para la remodelación de los huesos. Los osteoblastos son  responsables de la producción de hueso mientras que los osteoclastos lo son de su destrucción.

 

Los osteoclastos son con mucha probabilidad elementos importantes en el proceso de desarrollo de las metástasis. Es  posible que la célula cancerosa que emigre a los huesos, lleve a cabo su acción metastásica, mediante la estimulación de la función destructora de los osteoclastos.

¿Cómo actúan los bifosfonatos?       

Los bifosfonatos son productos no hormonales que impiden que los osteoclastos se agrupen y funcionen. También estimulan a los osteoblastos para que, a su vez, produzcan inhibidores de la formación de osteoclastos.

La reabsorción (o resorción) ósea es el proceso mediante el cual los osteoclastos destruyen tejido óseo, liberando minerales, entre ellos el clacio. Este pasa de la matriz del hueso a la sangre.

¿Qué significó su descubrimiento desde el punto de vista oncológico?

El descubrimiento de los bifosfonatos significó un paso adelante en  el tratamiento de las metástasis y en el de la osteoporosis (que se caracteriza por la disminución de la masa ósea, alteración de la calidad de los huesos, aumento creciente de su fragilidad y riesgo de fracturas), secundaria a hormonoterapia (cuando describíamos en el capítulo XI  los medicamentos hormonales, observamos que varios aumentaban el riesgo de fracturas óseas). Los bifosfonatos se han valorado en diversas situaciones que van de la posible disminución de la incidencia del CM a su lugar en la prevención y el tratamiento de sus metástasis óseas

Entonces, si me los prescriben, ¿es señal de que tengo metástasis en los huesos?

No. Hoy en día se han ampliado las indicaciones de los bifosfonatos en CM y en otros cánceres. Tenga usted en cuenta, en primer lugar, que el hueso, el esqueleto, es la localización preferida de las metástasis del CM. Desde que algunas investigaciones demostraron que los bifosfonatos eran efectivos en disminuir el dolor y otras complicaciones de los huesos afectados por el tumor, se investigaron otros posibles beneficios en CM.

PRINCIPALES BIFOSFONATOS

¿Cuáles son los principales bifosfonatos que se usan hoy en día en CM?

Disponemos de dos modalidades, los de administración vía oral y los intravenosos.  Los más utilizados, por vía oral,  son alendronato sódico, risedronate e ibandronate; vía endovenosa, pamidronate y ácido zoledrónico

Vía oral  crean más problemas: hay que tomarlos al levantarse por la mañana, con el estómago vacío, con agua no mineral y estar de pie como mínimo 30 minutos después (para facilitar su tránsito a través del tubo digestivo superior  y no perjudicarlo; puesto que pueden causar esofagitis, gastritis, duodenitis). Antes de iniciarlos hay que consultar con un odontólogo por el riesgo de necrosis  (destrucción) del hueso maxilar en relación con una extracción dental, posibles problemas renales, etc.

Los bifosfonatos orales, en caso de coincidir con la realización de tratamientos odontológicos invasivos (por ejemplo, implantes) pueden ocasionar en el maxilar y en la mandíbula una necrosis. Sus síntomas son inflamación de partes blandas, en relación a la zona afectada, y aumento de movilidad dental. El diagnóstico es radiográfico. Se observan cambios osteolíticos (destrucciones óseas). A veces debe procederse a la biopsia de la zona sospechosa para descartar una infección sobreañadida. El tratamiento de la osteonecrosis del maxilar consiste en remover la zona afectada, con una mínima extracción ósea (por lo general, extirpación de los bordes agudos de la herida). Se suele completar con enjuagues con clorhexidina y antibióticos.

Pese a estos inconvenientes serios,  como veremos más adelante, hay algunos resultados importantes con potencial positivo con bifosfonatos orales.

Hoy en día se tiende a utilizar los endovenosos, el pamidronate y el ácido zoledrónico. Ambos se aplican cada tres o cuatro semanas. La dosis del primero es de 90 miligramos por aplicación endovenosa de dos horas de duración; del ácido zoledrónico se aplican 4 miligramos, también vía endovenosa, en 15 minutos.

Más del 30% de pacientes experimentan con estos dos fármacos, fiebre, en general leve y de corta duración y/o síntomas parecidos a los de la gripe (por lo general, con la primera aplicación).

Con menos frecuencia, dolores óseos, musculares o articulares, náuseas/vómitos, pérdida de apetito, alteración de la función del riñón (convienen controles de sangre periódicos), dolores de cabeza.

BIFOSFONATOS EN LA PREVENCIÓN DE METÁSTASIS DEL CM

¿Los bifosfonatos, son útiles en la prevención de las metástasis del CM?

Este es un tema muy importante y sujeto a evaluación. ASCO (American Society of Clinical Oncology) reconoció ya en el año 2006, que algunos ensayos clínicos habían sugerido que los bifosfonatos podían ser útiles en mujeres con CM sin metástasis, en plan preventivo, asociados a quimioterapia u hormonoterapia, pero que no se disponía de suficiente información para asegurarlo.

Y, en la actualidad ¿disponemos de esta información?

Pues no. Tenemos informaciones recientes pero contradictorias.  En primer lugar, mencionemos el estudio randomizado de un grupo austriaco (The Austrian and Colorectal Cancer Study Group) en 1800 mujeres con CM, premenopáusicas, con receptores hormonales positivos, en estadios I o II. Se les indicó goselerin, para suprimir un tiempo la función ovárica, La randomización se hizo entre cuatro grupos de pacientes que recibieron uno de los cuatro siguientes: tamoxifeno; anastrazole, tamoxifeno más ácido zoledrónico o anastrazole más ácido zoledrónico.

¿Cuáles fueron los resultados?

No hubo diferencias en cuanto a la supervivencia libre de enfermedad (es decir,  supervivencia sin que la enfermedad recidive) entre los dos primeros grupos, tamoxifeno y anastrazole. Pero el grupo que recibió ácido zoledrónico mejoró de modo significativo los resultados: reducción del 36% en el riesgo de progresión de la enfermedad  y menos metástasis a distancia, tanto en el esqueleto  cono fuera de él. Se observó una tendencia a una mayor supervivencia en el grupo tratado con ácido zoledrónico, pero que no fue significativa desde el punto de vista estadístico.

¿Tuvieron más efectos secundarios estas mujeres con ácido zoledrónico?

El tratamiento fue bien tolerado. No se presentaron casos graves de toxicidad (como los que explicaremos más adelante).

Así, ¿todas las mujeres premenopáusicas con CM deben tomar este ácido.

Como señalaron los autores, sus resultados solo son válidos para mujeres como las tratadas. Premenopáusicas, hormonodependientes, estadios I y II, con supresión ovárica durante el tratamiento. Por otra parte, reconocieron que se precisan más estudios para tener unos resultados definitivos.

No lo acabo de entender. Si se tiene un resultado, con un número importante de mujeres con CM, ¿por qué debe comprobarse con otros estudios?

Los resultados son válidos, de entrada, para un grupo de mujeres como las incluidas en el ensayo austríaco. Pero no podemos pasar, sin más, de lo particular a lo universal. Hay muchos factores que pueden modificar en un sentido u otro los resultados. Cualquier novedad científica debe ser contrastada y comprobada con cuidado, antes de aceptarla para uso general. Verá ahora al respecto, como un ensayo parecido, con más mujeres incluidas, no encuentra estos mismos resultados.

Se trata, esta vez, del estudio más amplio hasta la fecha sobre el lugar de los bifosfonatos como tratamiento posquirúrgico. Se denominó BIG 1-04/AZURE. Incluyó a 3360 mujeres con CM, en estadios II o III. Su objetivo fundamental también fue valorar si el ácido zoledrónico, añadido al tratamiento adyuvante (hormonoterapia y/o quimioterapia) mejoraba el período  libre de enfermedad y la supervivencia libre de metástasis ósea.

Pero la valoración en el año 2010 de AZURE, en contradicción con el estudio austriaco, no da soporte al uso rutinario de bifosfonatos en pacientes con CM precoz para prevenir las metástasis, ya que no lo lograron.

Por tanto, resumiríamos esta cuestión diciendo que no está probado el efecto positivo de los bifosfonatos en la prevención de metástasis óseas. Los resultados no son concordantes.

BOFOSFONATOS, OSTEOPOROSIS Y FRACTURAS ÓSEAS

¿Y en la prevención de osteoporosis y fracturas de los huesos?

Como se ha dicho con anterioridad, las mujeres premenopáusicas con CM y receptores hormonales positivos pueden ser tratadas, tras la cirugía local, mediante la supresión total de la producción de estrógenos. La ausencia de estrógenos se acompaña con frecuencia de pérdida ósea. Para combatirlo se ha valorado la posible efectividad de los bifosfonatos en la prevención de este problema.

Dentro del citado estudio austriaco, también se estudió el problema de la pérdida de densidad ósea (osteoporosis) en dichas pacientes.

Para ello se incluyeron 401 mujeres, distribuidas al azar en cuatro grupos:

*Goselerina más tamoxifeno por 3 años (103 candidatas)

*Igual que el anterior más ácido zoledrónico, una vez cada 6 meses (100)

*Goselerina más anastrazole por tres años (94)

*Igual que el anterior más ácido zoledrónico (104)

A los 36 meses de seguimiento se observó que los dos grupos de pacientes que no recibieron bifosfonato tuvieron una pérdida ósea significativa al compararlas con las que sí lo tomaron. Durante el tiempo, algo corto, de seguimiento no hubo fractura ósea alguna.

Esta es, según Jo Anne Zujewski, especialista en CM, del National Cancer Institute´s Division of Cancer Treatment and Diagnosis: la auténtica preocupación en el tratamiento de estas enfermas no es la osteoporosis, sino las fracturas. Se debe seguir este estudio más tiempo para saber si se previenen o no las fracturas.

¿Ha surgido algún trabajo más reciente, más amplio, que proyecte luz sobre esta cuestión?

Pues sí, el de Valachis y cols. Han realizado un meta-análisis de 14 ensayos clínicos randomizados, comparativos, que estudiaban el tema de la prevención de las fracturas en CM. El meta-análisis proporciona evidencia sustancial de que los bifosfonatos, utilizados junto con el tratamiento complementario (hormonoterapia y/o quimioterapia) posquirúrgico del CM, no disminuyen más el número de fracturas que un placebo o la no aplicación de bifosfonatos.

Creo que el tema queda claro. Pese al trabajo austriaco, podemos decir que lo fundamental, la prevención de fracturas, no se consigue con bifosfonatos.

BIFOSFONATOS EN EL TRATAMIENTO DE LAS METÁSTASIS ÓSEAS

¿Son efectivos en las metástasis óseas?

Son útiles como paliativos del dolor y en el tratamiento de la hipercalcemia causada por el transporte de calcio desde el hueso afectado por la metástasis a la sangre. De hecho, el mejor tratamiento para pacientes con dolor localizado secundario a metástasis óseas es la radioterapia externa. Pero si las metástasis son extensas, diseminadas, los bifosfonatos son una mejor alternativa terapéutica. Hasta la fecha, son más útiles los bifosfonatos endovenosos que los orales. Mediante su uso se observa disminución del dolor, menos necesidad de medicamentos analgésicos y mejor calidad de vida

¿Cuándo hay que empezar el tratamiento con bifosfonatos de las metástasis óseas?

El tratamiento de las metástasis del CM lo comentaremos en el próximo capítulo. En cuanto a los bifosfonatos, se pueden añadir a partir del momento de su diagnóstico, en especial sin son dolorosas. Si no lo son, depende de cada caso.

BIFOSFONATOS EN EL TRATAMIENTO DE LA HIPERCALCEMIA INDUCIDA POR EL CM

La hipercalcemia (exceso de calcio en sangre) es una importante complicación del CM, con repercusiones severas. Suele estar producida, en el caso del CM, por lesiones óseas destructivas (osteolíticas). Los bifosfonatos han mejorado mucho el tratamiento de la hipercalcemia (ver en capítulo XIV)

BIFOSFONATOS ORALES Y PREVENCIÓN DEL CM INVASIVO

Los bifosfonatos, ¿disminuyen el riesgo de CM invasivo?

Algún trabajo apunta a una posible disminución del riesgo de desarrollar CM invasivo en mujeres sin CM y que, por diversos motivos, tomaban bifosfonatos orales.

En el Women´s Health Iniciative (WHI), las historias de  2816  mujeres que, por diversos motivos tomaban bifosfonatos orales, se compararon con las que no lo hacían. Tras un seguimiento de casi 8 años se observó que las mujeres del primer grupo tenían un 30% menos de posibilidades de de ser diagnosticadas con un CM receptores hormonales positivos y un 58% más de posibilidades de ser diagnosticada con un carcinoma ductal in situ (CDIS).

¿No es sorprendente este aumento en CDIS?

En efecto, es muy sorprendente e inesperado. ¿Es posible que los bifosfonatos orales hubieran enlentecido a los CDIS en su paso a carcinoma invasivo?

Los propios investigadores no se explican estos resultados. Sugieren que los bifosfonatos pueden detener el envío por parte de las células cancerosas de proteínas que estimulen el crecimiento tumoral o quizás, que sean capaces de detener la angiogénesis tumoral.

No obstante, hay que ser muy precavido con estos trabajos, que, en todo caso, deben confirmarse.